Il Consiglio europeo di fine novembre 2022 ha approvato in via definitiva la Corporate sustainability reporting directive (CSRD), che definisce gli obblighi di pubblicazione delle informazioni sulla sostenibilità in capo alle imprese. La nuova direttiva entrerà in vigore dopo venti giorni dalla data di pubblicazione nel Giornale ufficiale dell’UE (non ancora disponibile nel momento in cui scriviamo). La nuova direttiva, che modifica la direttiva NFRD sul reporting non finanziario del 2014, prevede la pubblicazione dei dati relativi all’impronta ambientale e sociale delle singole imprese; dati che saranno disponibili a tutti gli interessati. Le nuove regole dovranno essere implementate dagli stati membri entro 18 mesi.
I nuovi obblighi di pubblicazione dei dati di sostenibilità aziendale si applicheranno alle grandi aziende d’interesse pubblico con più di 500 dipendenti, a tutte le grandi aziende con più di 250 dipendenti e 40 milioni di euro di fatturato e a tutte le aziende quotate, ad eccezione delle microimprese. Le piccole e medie imprese (PMI) potranno godere di un’opzione opt-out durante il periodo di transizione, che permetterà di rimandare gli obblighi fino al 2028. Obblighi che per le PMI terranno comunque conto delle specifiche caratteristiche di questa tipologia di aziende. Le aziende di paesi non-UE, infine, stanno soggette all’obbligo ove producano fatturati netti nell’Unione Europea di almeno 150 milioni di euro e possiedano almeno una filiale o succursale in UE.
I tempi d’implementazione sono stati suddivisi in quattro diversi scaglioni: le aziende già soggette alla direttiva NFRD dovranno iniziare a pubblicare nel 2025 i dati relativi all’anno finanziario 2024; nel 2026 scatterà l’obbligo di pubblicazione dei dati relativi all’esercizio precedente per le aziende non attualmente soggette alla direttiva NFRD. Le PMI quotate (ad eccezione delle microimprese), gli istituti di credito di piccole dimensioni e non complessi e le imprese di assicurazione “captive” saranno soggette all’obbligo a partire dal 2027 in relazione all’esercizio 2026, mentre il 2029 (esercizio 2028) sarà l’anno di riferimento per le imprese di paesi terzi. Gli standard europei applicabili al reporting saranno elaborati dallo European Financial Reporting Advisory Group (EFRAG), previa consultazione tecnica di varie agenzie europee.
Il nuovo paradigma industriale dell’integrazione digitale è già una realtà assodata in campo farmaceutico, dove l’approccio Industry 4.0 assume la più specifica declinazione di Pharma 4.0. «Con questo termine s’intende la messa a punto di una strategia di controllo olistico e sistemico della gestione dell’intero ciclo di vita del farmaco e di tutti i fattori che concorrono al processo», spiega Piercarlo Soana, direttore di Dos & Donts.
Rivedere i processi alla luce del nuovo Annex 1
L’approccio integrato è centrale anche nel nuovo Annex 1 alle Gmp, di cui si attende a breve la versione definitiva. «La qualità in un processo farmaceutico deve fondarsi sulla metodologia del quality risk management, che dà origine all’adozione di una contamination control strategy (Ccs). Si tratta di definire gli elementi critici, provare l’efficacia dei controlli e monitorare le misure adottate. Questo processo dinamico richiama i principi del metodo scientifico di Galileo e il ciclo di Deming (Plan-Do-Check-Act) relativo alla “lean production” di stampo giapponese», aggiunge Soana. Un elemento di criticità è rappresentato dal personale, la cui presenza nelle aree sterili si configura come il principale fattore di rischio di contaminazione. «Il numerodi persone presenti all’interno degli ambienti sterili dev’essere minimizzato in base a uno specifico risk assessment», sottolinea il responsabile di Dos & Donts. A questo si aggiungono la progettazione degli impianti e delle apparecchiature, le utilities, il monitoraggio ambientale e la manutenzione preventiva.
Qualificare il personale
Il personale deve essere adeguatamente istruito e qualificato prima di poter venire autorizzato ad accedere alle cleanroom. «Il training va esteso anche agli addetti alle pulizie e manutenzione, e deve essere ripetuto almeno una volta l’anno, ad esempio per quanto riguarda le modalità di corretta vestizione o la simulazione di un processo asettico (media-fill), che costituiscono un elemento di criticità soggetto a verifiche periodiche», spiega il direttore di Dos&Donts. Per accedere agli ambienti di grado A e B, inoltre, occorre una ulteriore “aseptic process qualification”. L’Annex 1 prevede che, nel caso di pericolo di cross-contaminazione, per un certo lasso di tempo il personale che abbia operato in un reparto non possa accedere a un reparto diverso. «Un operatore qualificato può, quindi, diventare “dis-qualified” per un certo tempo», sottolinea Piercarlo Soana.
L’importanza di controllare gli accessi
Il controllo degli accessi alle aree sterili può venire realizzato mediante l’utilizzo di sistemi elettronici automatici in grado di autorizzare una certa operazione solo se chi l’esegue è in possesso di credenziali valide: il codice associato a ogni operatore viene rilevato dal sistema e porta con sé le informazioni sulla qualifica dell’operatore e sugli eventi che si sono succeduti nelle sue azioni quotidiane all’interno dello stabilimento. «Un sistema di controllo degli accessi per una cleanroom non può essere assimilato a quello che gestisce le buste paga. Le tecnologie sono simili, ma le finalità completamente diverse, come pure gli apparati, le funzionalità e le caratteristiche del software», sottolinea Piercarlo Soana. «Il sistema di controllo accessi di Dos & Donts è stato progettato e realizzato internamente dai nostri ingegneri, che lo hanno calibrato sulle esigenze degli ambienti a contaminazione controllata. Si presta pertanto a essere implementato seguendo l’evoluzione normativa». La tecnologia più utile e fruibile per tracciare gli accessi alla cleanroom è l’identificazione a radiofrequenza (RFID), che si compone di un transponder (o tag) il cui chip contiene il codice identificativo, di un’antenna gestita dal controller e di un’unità di lettura che legge il tag, ne può scrivere la memoria e trasmette i dati al PC di controllo.
Un caso pratico d’implementazione del controllo accessi
«Implementare un sistema di controllo degli accessi è più complesso dell’effettuare una semplice fornitura. È necessario un lavoro di squadra fra utilizzatore e fornitore sin dalle prime fasi; occorre chiarezza sugli obiettivi e sui ruoli, ed è auspicabile che entrambi i team siano coordinati da un team leader che segua tutte le fasi e funga da collettore di informazioni all’interno del proprio gruppo», spiega il responsabile di Dos & Donts.
L’azienda di Rho ha collaborato con Liosintex, realtà del gruppo Recipharm, per l’implementazione di un nuovo sistema di controllo accessi in due reparti di produzione di antibiotici, rispettivamente dedicati a penicilline e cefalosporine. «Un’ispezione di Aifa ci aveva indicato la necessità di superare la logica del logbook cartaceo per la registrazione delle entrate e uscite dai reparti, con esecuzione di un check giornaliero a fine giornata. L’ente regolatorio ha ritenuto tali modalità non sufficienti, in quanto non garantiscono un blocco preventivo degli accessi per chi abbia già operato in uno dei due reparti. Considerando che il nostro è un piccolo stabilimento e non possiamo disporre di personale dedicato per le diverse zone, abbiamo quindi puntato a mettere in opera un forte sistema di controllo, e in questo abbiamo trovato in Dos & Donts un partner competente e affidabile», spiega Federico Barberis Negra, Plant manager e QP di Liosintex.
Definire i varchi da monitorare
Il primo passo compiuto insieme agli esperti di Dos & Donts ha visto la definizione dei varchi che necessitavano di “leggi anti-pass-through”, in particolare quelli che danno accesso a zone dove il prodotto farmaceutico è esposto. «Una criticità ha riguardato, ad esempio, le polveri liofilizzate di antibiotici beta-lattamici in bulk. Abbiamo anche dovuto tener conto di vincoli strutturali e dimensionali dello stabilimento», spiega Barberis.
Gli accessi all’area asettica sono stati regolati mediante uso di un PIN aggiuntivo al badge, in quanto in alcune aree gli operatori non possono portare con sé alcun oggetto. «La testa di lettura verifica che l’operatore non sia entrato in un altro reparto nelle undici ore precedenti. Qualora ci sia un’assoluta necessità di accesso, abbiamo previsto delle procedure di sblocco che richiedono l’intervento del responsabile QA. Abbiamo potuto così risolvere la non conformità dataci da Aifa. Il controllo degli accessi è importante anche dal punto di vista della produzione in asepsi, in quanto permette di determinare i flussi delle persone in entrata/uscita dalle diverse aree e i tempi di permanenza, e se viene rispettato il numero massimo per ogni locale e step di produzione sfidato durante la process simulation».
Per Federico Barberis l’adozione del sistema di controllo degli accesi si è dimostrata elemento essenziale per ottemperare alle richieste dell’ente regolatorio, evitando quindi d’incappare in divergenze che possono portare a non conformità. La disponibilità di un registro informatizzato degli accessi, inoltre, ha permesso a Liosintex di eliminare la documentazione cartacea e di meglio supportare l’emissione e la revisione dei documenti di produzione.
Dos&Donts
Dos&Donts è presente nel mondo Pharma dai primi anni ’90, quando l’azienda si è specializzata nella progettazione e realizzazione di sistemi di controllo e automazione degli accessi per le cleanroom. Le sue soluzioni sono oggi adottate in moltissimi siti in tutto il mondo. Dal 2015, sull’onda di Industry 4.0, Dos&Donts ha sviluppato una piattaforma modulare e scalabile che le permette di offrire soluzioni integrate in svariate discipline del controllo e della sicurezza degli ambienti produttivi.
Liosintex
Liosintex è la facility sterile di Recipharm dedicata alla liofilizzazione di antibiotici beta-lattamici e sita a Lainate. Lo stabilimento è stato ispezionato e approvato da Aifa (EU-GMP) e dall’ente regolatorio giapponese MHLW, ed esporta i suoi prodotti in numerosi mercati, incluso il Giappone.
Marcello D’Amelio, docente di di Neurofisiologia presso l’Università Campus Bio-medico e direttore del Laboratorio di Neuroscienze Molecolari presso l’IRCCS Fondazione Santa Lucia di Roma
«Circolava da tempo l’idea che le neurodegenerazioni potessero avere una base comune: i risultati che abbiamo ottenuto aprono a grandi e interessanti prospettive. Sembrerebbe che il midbrain svolga un ruolo fondamentale, comune sia alla malattia di Parkinson che a quella di Alzheimer». Il neurofisiologo Marcello D’Amelio ha guidato il gruppo di ricerca dell’Università Campus Bio-Medico di Roma e della Fondazione S. Lucia che ha sferrato quello che, sotto molti punti di vista, si preannuncia come un possibile colpo di grazia a una delle emergenze sanitarie del XXI secolo: la malattia di Alzheimer, il Parkinson e più in generale la sfera delle demenze senili.
[box title=”I numeri dell’Alzheimer” box_color=”#cadef9″]
La malattia di Alzheimer è la più comune causa di demenza (rappresenta il 50-60% di tutti i casi).
Si stimano 47 milioni di persone affette da una forma di demenza nel mondo. La cifra potrebbe raddoppiare entro i prossimi vent’anni.
Gli attuali costi economici e sociali della demenza ammontano a 818 miliardi di dollari (dati 2015).
La cifra è attesa salire a 1.000 miliardi di dollari entro il 2018.
In Italia le persone affette da demenza erano circa 1,24 milioni nel 2015.
Le proiezioni indicano una crescita stimata a circa 1,6 milioni nel 2030 e 2,3 milioni nel 2050.
I nuovi casi sono stati 269mila nel 2015, per una spesa pari a 37,6 miliardi di euro.
(fonte: Federazione Alzheimer Italia)
[/box]
[box title=”I numeri del Parkinson” box_color=”#cadef9″]
La malattia colpisce almeno il 4 per mille della popolazione generale, e circa l’1% di quella sopra i 65 anni.
In Italia i malati di Parkinson sono circa 300mila, soprattutto maschi;
1 paziente su 4 ha meno di 50 anni, il 10% ha meno di 40 anni.
(fonte: Parkinson Italia)
[/box]
Un nuovo ruolo per il sistema dopaminergico e l’area ventrale tegmentale
I ricercatori romani hanno ipotizzato che la causa scatenante dell’Alzheimer sarebbe da ascrivere a una alterazione del sistema dopaminergico e non a degenerazione delle aree cerebrali della memoria come finora accreditato.
In particolare, la prima area cerebrale a venire interessata dalla degenerazione – ancor prima della comparsa delle placche amiloidi, tipico segno anatomo-patologico della malattia – sarebbe l’area tegmentale ventrale (TV) del cervello.
Quest’area è sede dei neuroni responsabili della produzione del neurotrasmettitore dopamina: la sua precoce degenerazione, quindi, comporta un ridotto flusso di dopamina verso l’ippocampo e il nucleo accumbens (oltre ad altre aree cerebrali).
Se le due strutture risultano alterate dal punto di vista funzionale possono causare problemi simili a quelli osservabili nelle prime fasi di sviluppo di malattia: apatia e disturbo della memoria.
«L’aspetto nuovo della nostra ricerca, che mette insieme tutta la letteratura corrente, è proprio l’identificazione del deragliamento del circuito dopaminergico: la dopamina non arriva più nelle altre aree cerebrali perché l’area che la produce va incontro a degenerazione», spiega Marcello D’Amelio, che è docente di di Neurofisiologia presso l’Università Campus Bio-medico e direttore del Laboratorio di Neuroscienze Molecolari presso l’IRCCS Fondazione Santa Lucia di Roma, dove dirige un team che studia le alterazioni molecolari e funzionali che si verificano nella progressione delle malattie neurodegenerative.
I risultati ottenuti sul modello murino di Alzheimer Tg2576 dal gruppo romano sono stati pubblicati lo scorso aprile su Nature Communications e sono stati ottenuti anche grazie alla collaborazione con la Fondazione Santa Lucia e il CNR di Roma.
I topi utilizzati sovra-esprimono un precursore mutato della proteina amiloide umana (APPswe) e rappresentano uno dei modelli di ricerca più consolidati nell’ambito dello studio dell’Alzheimer.
In figura è riportata l’area tegmentale ventrale (VTA) che produce dopamina e la rilascia (il rilascio è indicato dalle frecce) in due aree che sono coinvolte nella funzione della memoria (ippocampo) e nelle funzioni motivazionali (nucleo accumbens), oltre ad altre aree (non riportate) che nel complesso costituiscono la via meso-limbica. Il lavoro del gruppo diretto da Marcello D’Amelio dimostra che la VTA degenera precocemente causando un ridotto rilascio di dopamina e un conseguente deterioramento della funzione di memoria e motivazionale.
Secondo quanto osservato nel modello di malattia, i tipici sintomi –perdita di memoria, ansia, apatia e alterazione dell’appetito – sarebbero, secondo la teoria proposta dal gruppo dell’Università Campus Bio-Medico e IRCCS Fondazione S.Lucia, solo la conseguenza di una perdita della plasticità sinaptica.
Molte sfide ancora aperte
Validare nuovi metodi neurodiagnostici
La validazione del nuovo meccanismo alla base della malattia di Alzheimer non è che il primo passo di una strada che presenta ancora numerose sfide aperte prima di poter arrivare all’applicazione pratica dei risultati sui pazienti. Prima fra tutte, la validazione di nuovi metodi neurodiagnostici che permettano di giungere a una diagnosi certa e precoce della malattia a livello dell’area tegmentale ventrale del cervello.
Il gruppo di D’Amelio ha già avviato una collaborazione in tal senso con i neuroradiologi dell’IRCCS Fondazione S.Lucia e altri Istituti di neuro-diagnostica, per studiare meglio tramite risonanza magnetica funzionale come funziona l’area TV nelle fasi precoci della malattia. «Vogliamo verificare che nel paziente quest’area risulti essere effettivamente disconnessa dal resto dell’encefalo, e perda quindi le sue normali proiezioni con le altre aree cerebrali», spiega Marcello D’Amelio.
Trovare una vera terapia per l’Alzheimer
Ma la sfida più grande rimane senza dubbio quella della terapia: l’identificazione di una nuova e più profonda causa scatenante, infatti, potrebbe portare negli anni a venire a identificare per la prima volta una cura efficace per la malattia di Alzheimer, a oggi trattata ancora solo a livello sintomatico per rallentarne la progressione.
Il gruppo romano è già attivo in tal senso, come racconta il suo coordinatore: «Abbiamo molto chiaro lo sviluppo della morte dei neuroni dell’area mesencefalica, ora dobbiamo cercare di capire in che maniera poterli proteggere. Ci sono diverse molecole già in fase di sviluppo clinico nella malattia di Parkinson, stiamo validando la loro efficacia nel nostro modello di Alzheimer. In futuro lo sviluppo clinico per le due patologie potrebbe forse procedere in parallelo».
L’ipotesi di tale convergenza potrebbe realizzarsi tanto più facilmente quanto più i nuovi dati neurodiagnostici di risonanza magnetica funzionale confermeranno il bersaglio comune alle due forme di demenza senile: la protezione dei neuroni dopaminergici.
Il professor D’Amelio stima in circa un paio d’anni il tempo necessario ad arrivare alle prime evidenze neuroradiologiche certe circa il ruolo e l’entità del coinvolgimento dell’area tegmentale ventrale nello sviluppo della malattia, mentre nel giro di due-tre anni al massimo si dovrebbe disporre dei risultati dello screening pre-clinico sui possibili candidati farmaci.
La ricerca coordinata da D’Amelio è finanziata dal Ministero della Salute e in modo parziale dall’Alzheimer Association americana, e non vede al momento la partecipazione di partner industriali.
Un’altra linea d’indagine clinica è centrata sul possibile utilizzo degli agonisti della dopamina. «Si sta valutando l’efficacia terapeutica – racconta D’Amelio – di molecole che potenzino la funzione dopaminergica in maniera da rallentare i disturbi della memoria e recuperarne la funzione nei pazienti affetti da malattia di Alzheimer».
[box title=”I principali farmaci agonisti della dopamina” box_color=”#cadef9″]
bromocriptina
lisuride
diidroergocriptina
pergolide
apomorfina
cabergolina
ropinirolo
pramipexolo
rotigonina
(fonte: Parkinson italia)
[/box]
Capire la genesi delle forme sporadiche
Un’altra sfida ancora aperta su cui si sta lavorando nei laboratori romani è capire meglio la genesi delle cosiddette “forme sporadiche” di malattia, che non hanno basi genetiche e che rappresentano il 95% dei casi di Alzheimer diagnosticati. «Un’ipotesi che stiamo seguendo cerca di comprendere il coinvolgimento dell’area TV in modelli animali di forme sporadiche, ottenuti ad esempio attraverso l’esposizione a particolari tipi di tossine o a particolari protocolli che ripropongono alcuni fattori di rischio di malattia.
L’aspetto più interessante di questa ricerca è il ruolo importante svolto dalla beta-amiloide e il fatto che i neuroni dell’area TV sono particolarmente suscettibili alla morte. Cosa che non ci sorprende, perché dal punto di vista elettrofisiologico funzionale si tratta di neuroni particolarmente labili e delicati», aggiunge ancora il neurofisiologo.
Un paradigma ribaltato
Proprio la rapidità con cui i neuroni dopaminergici vanno incontro a morte ha ribaltato completamente il modo di vedere la malattia di Alzheimer.
Prima della pubblicazione dei risultati del gruppo di D’Amelio, l’ipotesi scientificamente più accreditata circa la genesi della malattia vedeva l’ippocampo (l’area cerebrale della memoria) in un ruolo da protagonista.
I dati pubblicati ad aprile su Nature Communications, invece, spostano l’interesse verso l’area mesencefalica profonda del cervello, che controlla a distanza sia l’ippocampo che il circuito limbico preposto al controllo del tono dell’umore e degli impulsi motivazionali.
«Tutta la dopamina del cervello è prodotta dal midbrain, suddiviso a sua volta nell’area tegmentale ventrale e nella sostanza nera pars compacta. L’altra malattia neurodegenerativa che coinvolge la dopamina è il Parkinson, dove si verifica una situazione simmetrica rispetto all’Alzheimer», spiega D’Amelio.
I classici sintomi motori osservabili nei pazienti affetti da morbo di Parkinson, infatti, sono generalmente ascritti alla degenerazione primaria della sostanza nera pars compacta, che determina un ridotto rilascio di dopamina nel corpo striato e la conseguente comparsa dei tipici tremori. Solo in una fase successiva di malattia si va incontro anche a degenerazione dei neuroni dell’area TV, che determina i sintomi “non motori” del Parkinson, tra i quali la ridotta emotività dei pazienti.
«Sulla base dei nostri dati sull’Alzheimer, sembrerebbe esattamente il contrario: i primi neuroni che vanno incontro a degenerazione sono quelli dell’area tegmentale ventrale e, nelle fasi più avanzate della malattia, parzialmente anche i neuroni della sostanza nera pars compacta. Tant’è che in alcuni pazienti con Alzheimer molto avanzato possono insorgere anche disturbi motori», sottolinea Marcello D’Amelio.
Tanti indizi fanno una prova
I ricercatori hanno basato le proprie ipotesi iniziali di ricerca su varie evidenze – tra loro frammentate – già presenti nella letteratura scientifica. Primi fra tutti, gli studi di stimolazione magnetica transcranicacondotti su pazienti affetti da malattia di Alzheimer; studi che avevano dimostrato un coinvolgimento della plasticità cerebrale della corteccia motoria primaria.
Racconta ancora il leader del progetto: «Tale plasticità viene completamente recuperata somministrando per quattro settimane la rotigotina, un agonista della dopamina utilizzato per la terapia del Parkinson. La corteccia motoria primaria è riccamente innervata dall’area TV, che noi abbiamo scoperto degenerare precocemente: gli studi di stimolazione magnetica transcranica condotti sui pazienti erano stati finora interpretati come il risultato di una degenerazione a livello delle aree di proiezione dei terminali dopaminergici. Finora non era mai stata valutata la possibilità che l’area che produce la dopamina potesse essa stessa degenerare e che, quindi, la dopamina non arrivi alle aree di proiezione».
Il secondo punto di partenza è stato uno studio clinico longitudinale durato sette anni e condotto su pazienti che hanno sviluppato demenza nel corso della loro vita. La pubblicazione apparsa su Neurologynel 2015 evidenziava una progressiva riduzione della funzione della memoria con contemporanea alterazione anche di altre funzioni legate ai disturbi dell’umore (ansia, apatia, agitazione) e al cambiamento dell’appetito nei pazienti affetti da Alzheimer.
L’ipotesi di lavoro si è basata sul fatto che le aree della memoria e quelle motivazionali potessero funzionare male contemporaneamente e che ci fosse un’area comune – in grado di attivarle entrambe – che potesse degenerare in modo precoce: l’area tegmentale ventrale, per l’appunto.
L’area TV, infatti, proietta dopamina sia nell’ippocampo che nel circuito limbico e nella corteccia motoria primaria. «Questa ipotesi spiega il fatto che la stimolazione magnetica transcranica fosse recuperata somministrando dopamina e che la funzione della memoria e motivazionale potessero deteriorarsi in contemporanea».
I test sugli animali condotti dal gruppo romano hanno valutato la perdita sia della memoria che della funzione motivazionale, quest’ultima usando come stimolo il consumo di cioccolato. La ricerca ha permesso di verificare che la perdita di memoria e di motivazione procedono effettivamente in parallelo, e in modo correlato a una morte importante dei neuroni dopaminergici dell’area tegmentale ventrale.
L’ippocampo e il circuito limbico, invece, non presentano alcun segno di degenerazione. «Abbiamo misurato i livelli di dopamina nell’ippocampo e nel nucleo accumbens e abbiamo dimostrato che in queste aree arriva meno dopamina come conseguenza della morte precoce dei neuroni dopaminergici», riassume D’Amelio.
La controprova alla correttezza dell’ipotesi dei ricercatori romani è giunta dalla somministrazione di levo-dopa (un precursore della dopamina) e di selegilina (un inibitore degli enzimi che degradano la dopamina, le monoammine ossidasi): in entrambi i casi è stato osservato un aumento di disponibilità della dopamina sia a livello dell’ippocampo che del circuito limbico, con recupero delle funzioni motivazionale e della memoria.
«Il nostro modello ha permesso di verificare che il danno primario è a livello dell’area TV; danno che si riverbera in modo secondario sulle aree di proiezione, ippocampo e circuito limbico», conclude Marcello D’Amelio.
Mesencefalo (cervello medio o mid brain): è la parte più profonda e arcaica, anatomicamente meno sviluppata, del cervello umano. È considerato far parte del tronco encefalico. Al suo interno, la substantia nigra e l’area tegmentale ventrale sono le due strutture principali che ospitano i neuroni dopaminergici. Contiene anche il nucleo oculomotore e il nucleo rosso.
Area tegmentale ventrale: parte del mesencefalo localizzata sulla sua parte inferiore, contiene il gruppo di neuroni A10 che producono la dopamina, che innervano il nucleo accumbens, la corteccia limbica e quella perefrontale. È coinvolto nei processi di cognizione, motivazione, assuefazione e dipendenza da droghe e nelle emozioni.
Sostanza nera pars compacta: è la parte più profonda della substantia nigra posta alla base del mesencefalo. È ricca di neuroni dopaminergici (gruppo A9), che innervano il nucleo caudale del corpo striato e che sono coinvolti nel controllo del movimento.
Nucleo accumbens: sistema di neuroni situato nella porzione ventrale del corpo striato, il nucleo della base (caudale) del telencefalo. Il nucleo accumbens è coinvolto nei meccanismi di rinforzo, nella risata, nelle dipendenze da sostanze, nell’elaborazione delle sensazioni di piacere e paura.
Sistema limbico: localizzato nel telencefalo e diencefalo (le altre due parti profonde ed arcaiche del cervello), è coinvolto nella regolazione della memoria, delle emozioni, del tono dell’umore e di diverse funzioni dell’organismo legate alla sopravvivenza. Tra le sue strutture vi sono l’ippocampo, l’amigdala, l’ipotalamo, i nuclei talamici e la corteccia limbica.
Ippocampo: localizzato nel lobo cerebrale temporale, fa parte del sistema limbico e supporta la memoria a lungo termine e la capacità d’orientamento spaziale.
È in arrivo uno tsunami in campo sanitario. Terapie innovative, aumento delle cronicità e dell’età media della popolazione e disponibilità economiche limitate. Tutti ingredienti che devono coesistere.
Da tre anni il Ministero dello Sviluppo Economico e quello della Salute, Aifa, le Regioni e le diverse parti interessate dialogano intorno a due tavoli alla ricerca di una nuova governance della spesa farmaceutica che renda sostenibile il progresso medico-scientifico.
Il tema è stato discusso anche durante la plenaria del 56° Simposio AFI, moderata da Massimo Scaccabarozzi, presidente Farmindustria, cui hanno partecipato Federico Spandonaro, professore aggregato Università di Roma Tor Vergata, Sergio Venturi, assessore delle politiche per la salute Emilia Romagna, Francesco De Santis, vice presidente Farmindustria, Giorgio Bruno, general manager Recipharm Italia e tramite messaggio video Mario Melazzini, presidente AIFA.
«La consapevolezza c’è – ha sottolineato Scaccabarozzi – ma bisogna riuscire a non aver paura del cambiamento e a non rimanere legati agli status quo. Cambiare è necessario e va fatto in fretta».
Ma oltre alla consapevolezza, c’è una reale volontà, allo stato attuale, di cambiamento da parte di tutti gli attori coinvolti?
I relatori intervenuti alla plenaria hanno tentato di dare risposta a quella che forse è la più importante delle domande.
Ornella Barra, in occasione dell’apertura dell’annuale Simposio AFI, ha tracciato un quadro generale dell’industria della salute
La Lectio Magistralis con cui si è aperto il 56° Congresso AFI è stata tenuta da Ornella Barra – Executive Vice President of Walgreens Boots Alliance e President and Chief Executive of Global Wholesale and International Retail – nonché una tra le 50 donne più influenti del mondo.
Lectio Magistralis di Ornella Barra al 56° Simposio AFI
Ad aprire i lavori, come di consueto, è stato Alessandro Rigamonti, Presidente AFI, che ha anche conferito a Barra un riconoscimento per il suo impegno nel mondo del farmaceutico.
Partendo dalle note considerazioni dell’aumento delle cronicità e delle aspettative di vita e dell’arrivo sul mercato di farmaci innovativi, Barra ha analizzato il mondo del farmaco alla ricerca di spunti per nuovi modelli di Governance. “L’innovazione cambierà il mondo radicalmente e più che un’evoluzione stiamo assistendo ad una vera rivoluzione del sistema salute“: tutti i players sono chiamati a trovare soluzioni che possano rendere il progresso sostenibile dal punto di vista economico.
L’accento è stato posto su biosimilari, nuove tecnologie, prodotti biofarmaceutici e big data, oltre che sull’importanza della centralità delle farmacie. Il mondo farmaceutico è attraversato da costanti accordi di fusioni e acquisizioni e tutto si muove molto velocemente.
Siamo di fronte dunque a molti cambiamenti che devono essere il punto di partenza per cogliere spunti di crescita e nuove opportunità e l’industria farmaceutica deve rappresentare un punto saldo e deve avere la capacità di fare sistema con il Governo e gli altri attori. “Solo insieme è possibile raggiungere degli obiettivi e in questo senso AFI – secondo Barra – potrebbe essere proprio il punto d’unione tra i vari players per fare sistema”.
L’articolo pubblicato su Nature dal gruppo di Stephan Grzesiek del Biozentrum dell’università di Basilea in collaborazione con Paul Scherrer Institute getta una nuova luce sulla struttura dei recettori accoppiati a proteine G e sulle sue interazioni con le molecole dei farmaci.
Le interazioni tra la struttura dei G protein-coupled receptors e vari farmaci sono state e lucidate dai ricercatori del Biozentrum di Basilea
I ricercatori hanno studiato nel dettaglio le variazioni strutturali del recettore β1-adrenergico posto a contatto con diversi tipi di farmaci, come ad esempio i β-bloccanti per la cura dell’ipertensione. Gli esperimenti sono stati condotti con la risonanza magnetica nucleare (RMN), che ha permesso di osservare la profondità con cui la molecola del farmaco penetra nel recettore, la forza del legame e l’interazione coi gruppi funzionali. I dati raccolti hanno permesso di identificare connessioni critiche per la trasmissione del segnale all’interno della cellula. “Possiamo osservare come il recettore riconosce il legante, interpreta la sua struttura chimica e trasmette questa informazione all’interno della cellula cambiando la sua struttura. Questa visione a livello atomico del recettore β1-adrenergico può essere applicata a tutta la famiglia dei recettori accoppiati a proteine G”, ha dichiarato Shin Isogai, primo autore dell’articolo. “Ora possiamo applicare il metodo per verificare la funzione dei singoli amminoacidi e per studiare altri recettori”.
Il recettore β1-adrenergico è stato scelto per il ruolo importante che svolge nello sviluppo dell’ipertensione, una delle malattie croniche più diffuse a livello mondiale. Il recettore è espresso sulla superficie esterna delle cellule cardiache, dove in condizioni fisiologiche lega l’ormone noradrenalina. In condizioni patologiche, questo legame risulta nell’aumento della pressione e della frequenza cardiaca; tale effetto viene bloccato dall’interazione col farmaco β-bloccante. Anche i medicinali contro le allergie, i tumori, la malattia di Parkinson e l’HIV, solo per citare qualche esempio, hanno spesso come target recettori accoppiati a proteine G.
Un’industria farmaceutica digitale, in cui i processi produttivi dei farmaci innovativi siano appunto disegnati digitalmente, è l’obiettivo del progetto collaborativo ADDoPT (Advanced Digital Design of Pharmaceutical Therapeutics). Un progetto del valore complessivo di £20,4 milioni, nato nell’ambito dell’Advanced Manufacturing Supply Chain Initiative (AMSCI) e mirato a trasformare completamente il modello dell’industria farmaceutica britannica.
Il progetto ADDoPT punta a costruire un nuovo modello di industria farmaceutica digitale per il Regno Unito
Il progetto è stato costruito sulla base delle molte eccellenze presenti nel paese in tema di modelling, ottimizzazione e controllo dei processi produttivi. La forte collaborazione pubblico-privato è uno dei motori dell’iniziativa e punta a rafforzare la posizione di primo piano dei produttori inglesi sugli scenari competitivi, a sostenere la rinconversione di produzioni già in essere e il mondo del lavoro.
La sfida è quella di sempre: arrivare a mercato nel minor tempo possibile e con i costi minori. Il sistema top-down e knowledge-driven di digital design che sarà utilizzato nel corso del progetto dovrebbe consentire di raggruppare i risultati di diversi modelli predittivi e case studies industriali, per arrivare a una migliore pianificazione della sperimentazione, a una migliore comprensione dei rischi e a un processo di scale-up più robusto, che consenta di eliminare precocemente le formulazioni non sostenibili attraverso la creazione di network di dati su materie prime, formulazioni, processi produttivi e qualità del prodotto finito.
Il progetto quadriennale vede la partecipazione del governo inglese, dell’università, di centri di ricerca e di aziende quali Pfizer, GlaxoSmithKline, AstraZeneca e Bristol-Myers Squibb. La sua gestione è stata affidata a una piccola e media impresa come Process Systems Enterprise, con il supporto della Medicines Manufacturing Industry Partnership (MMIP), un’iniziativa nata tra l’Association of the British Pharmaceutical Industry (ABPI) e la BioIndustry Association (BIA). “Questo è un grande risultato per i produttori di medicinali del Regno Unito e aspetto di vedere la nuova tecnologia applicata ai biologici, cosicché si possa continuare a rispondere ai bisogni ancora aperti dei pazienti con i trattamenti più efficaci e dal design più innovativo”, ha dichiarato il Chief Executive di BIA, Steve Bates.
Un’indagine dell’Area Studi Mediobanca fotografa la situazione dei nove maggiori gruppi dell’industria farmaceutica italiana nel periodo 2009-2013
I segnali di salute per l’industria farmaceutica italiana sono decisamente incoraggianti, con un fatturato aggregato nel 2013 per i nove maggiori gruppi pari a 13 mld di euro: un dato positivo, che conferma una crescita limitata nel corso dell’ultimo anno (+2,9% sul 2012) e più sostanziosa se riferita al quadriennio 2009-2013 (+11,9% sul 2009).
Alcuni indicatori per i nove principali gruppi italiani (2013)
Variazione % fatturato (2013 vs. 2012)
Mon/fatt. (%)
Roe
Debiti finanziari / patrimonio netto
Recordati
13,7
22,2
23,5
44,3
Chiesi Farmaceutici
11,8
24,9
27,2
10,9
Angelini Finanziaria
7,6
8,3
2,6
7,1
SanofiAventis
5,4
18,2
39,7
1,6
A. Menarini
2,4
7,6
2,5
7,5
SigmaTau
1,3
11,9
5,1
18,2
Bracco
-0,6
5,0
4,6
153,3
GlaxoSmithKline
-1,4
8,6
40,1
54,2
Pfizer Italia
-6,8
7,1
104,0
460,0
Aggregato
2,9
12,6
14,0
45,5
Fonte: Area Studi Mediobanca, I maggiori gruppi italiani del settore farmaceutico 2009-2013 (Giugno 2015)
I dati sono stati elaborati dall’Area Studi Mediobanca e sono riportati nella recente indagine “I maggiori gruppi italiani del settore farmaceutico 2009-2013”, che ha comparato i principali indicatori economici per le nove aziende leader sul territorio italiano.
I gruppi censiti da Mediobanca
Menarini: fondata nel 1915, dal 1975 l’azienda fa capo ad Alberto Aleotti. Quasi l’80% della produzione avviene in stabilimenti esteri. Si colloca al 9° posto europeo nel mercato della diagnostica “in vitro”.
Angelini Finanziaria: fondata nel 1919, è tutt’ora controllata dalla famiglia Angelini. È attiva anche nel settore commodities in joint-venture con Procter&Gamble (pannolini per bambini) e nel settore vinicolo.
Bracco: fondata nel 1927, oggi vede tra i suoi principali prodotti da banco la vitamina C e la chinetosi.
Chiesi Farmaceutici: fondata nel 1935, è tuttora sotto la guida della famiglia Chiesi. Attualmente si trova alla terza posizione in Italia per i prodotti respiratori e antiasmatici.
GlaxoSmithKline: multinazionale britannica, la filiale italiana è il settimo gruppo farmaceutico italiano.
Pfizer Italia: filiale italiana della multinazionale americana, ha fatturato 51,6 mld $ nel 2013.
Recordati: fondata nel 1926, è oggi leader nelle vendite in Italia.
SigmaTau: fondata nel 1957, è il decimo gruppo farmaceutico italiano nel canale Farmacia. La recente fusione con Alfa Wasserman ha dato vita ad AlfaSigma, controllata dalla famiglia Golinelli.
SanofiAventis: parte della multinazionale francese Sanofi, in Italia ha inglobato anche le attività di Hoechst e di Dow Chemical (Gruppo Lepetit).
Fonte: Area Studi Mediobanca, I maggiori gruppi italiani del settore farmaceutico 2009-2013 (Giugno 2015)
Le dinamiche delle vendite
A livello di fatturato prodotto, il gruppo è guidato da Menarini con un giro d’affari di circa 3,3 mld. Sul podio per quanto riguarda la crescita delle vendite sul 2012 troviamo invece un trio tutto made in Italy, con Recordati (+13,7%), Chiesi (+11,8%) e Angelini (+7,6%). Un trend decisamente in negativo è invece quello mostrato da Pfizer Italia (-6,8%).
Andando ad analizzare più nel dettaglio come le nove società si dividono le quote del mercato italiano sui vari canali, in uno scenario globale che vede Novartis come leader complessivo (7%), la multinazionale svizzera conferma la sua leadership anche per quanto riguarda il canale Ospedale (8,8%), dove è tallonata da Roche (8,2%) e da una Pfizer più distanziata (6,8%). A livello del canale Farmacia, invece, Menarini guadagna la prima posizione (8,1%), seguita da SanofiAventis (6,8%), e Novartis (5,3%).
Solo due aziende su nove (GSK e SanofiAventis) hanno performato in modo negativo sul mercato estero, che ha visto crescite in doppia cifra per tutte le altre. In questa macro-area primeggia Chiesi (+63,6%) per quanto riguarda i volumi, mentre in termini di fatturato estero 2013 vs. 2012 Recordati si posiziona al primo posto (+17,1%).
Sofferenze sugli utili
Nonostante le positive performance del mercato, il dato aggregato sull’evoluzione degli utili nel periodo 2009-2013 è in segno negativo (-3,8%); il dato relativo al 2012 (-4,1%) è ancora più spiccato, con alcuni gruppi (GSK, Menarini e SigmaTau) che hanno segnato forti flessioni pur non chiudendo il bilancio in perdita. Il 40 percento dei 4,3 mld totali di utili netti accumulati nel periodo 2009-2013 è appannaggio di SanofiAventis, seguita da Menarini.
Non tutti i gruppi in utile hanno però distribuito dividendi ai loro azionisti nel periodo considerato: le straniere SanofiAventis, Pfizer e GSK da sole hanno distribuito 2,4 mld di dividendi sui 2,7 totali, mentre Menarini, Angelini Finanziaria e SigmaTau hanno trattenuto i guadagni.
Margini operativi e costo del lavoro
Un pool di quattro aziende (Chiesi, Recordati, SanofiAventis e SigmaTau) hanno mostrato le migliori performance sia per quanto riguarda i margini industriali e il risultato corrente, espressi in % del fatturato che rispetto alla migliore combinazione tra costo del lavoro per addetto e produttività. I dati sull’occupazione indicano un calo dell’1,1% rispetto al 2012, pari a poco meno di 40 mila unità; l’unica azienda ad aver investito in personale in modo rilevante risulta essere Recordati (+8,4%), che si pone circa a metà per quanto riguarda il costo del lavoro per addetto (65 mila euro) tra i 91 mila di GSK e i 46 mila di Menarini.
Gli investimenti materiali sono cresciuti del 54,4% nel quinquennio considerato, pur con una flessione nell’ultimo anno (-13,4%).
Costo del lavoro e produttività (2013)
Costo del lavoro per addetto (€ x 1000)
Produttività per addetto (€ x 1000)
Recordati
65,0
127,0
Chiesi Farmaceutici
76,0
156,0
Angelini Finanziaria
70,0
102,0
SanofiAventis
79,0
185
A. Menarini
46,0
61,0
SigmaTau
74,0
117,0
Bracco
81,0
98,0
GlaxoSmithKline
91,0
142,0
Pfizer Italia
83,0
142,0
Fonte: Area Studi Mediobanca, I maggiori gruppi italiani del settore farmaceutico 2009-2013 (Giugno 2015)
Le prospettive globali
L’indagine Mediobanca getta anche un rapido sguardo sui mercati farmaceutici a livello globale, con una previsione di aumento della spesa per i farmaci dagli 989 mld $ del 2013 fino a circa 1.300 mld $ entro il 2018. Gli Stati Uniti da soli contano per circa un terzo del mercato globale (340 mld$), con un’attesa di crescita ulteriore. La Cina si colloca al secondo posto (97,7 mld), seguita da Giappone (94,1 mld), Germania (45,9 mld), Francia (37,1 mld), Brasile (30,6 mld), Italia (27,9 mld) e Regno Unito (24,6 mld). In crescita ci sono paesi emergenti come Russia (17,7 mld) e India (14,1 mld)
Fonte: Area Studi Mediobanca, I maggiori gruppi italiani del settore farmaceutico 2009-2013 (Giugno 2015)
Durante l’annuale Giornata Alomar, Associazione Lombarda Malati Reumatici, sono state presentate le tre nuove Guide all’uso dei farmaci, a cui farà seguito la loro distribuzione gratuita in tutta Italia. Le Guide riguardano, rispettivamente, i farmaci biotecnologici, le terapie “di fondo” dette DMARDs, (Disease Modifying Anti-Rheumatics Drug), e l’uso dei farmaci “sintomatici” (analgesici, antiinfiammatori ecc.). Le pubblicazioni, elaborate da medici ed esperti e redatte con l’ausilio dell’Associazione nazionale dei malati reumatici, puntano ad aggiornare pazienti e famiglie sul corretto uso dei farmaci e a sfatare luoghi comuni.
Maria Grazia Pisu, presidente Alomar
Nel corso della Giornata si è parlato anche di Percorso Diagnostico Terapeutico Assistenziale e aderenza alla terapia e dell’impatto di corretti stili di vita sulla patologia. Alla Giornata hanno partecipato anche altre associazioni «perché unite, insieme, siamo più forti – commenta la presidente di Alomar, Maria Grazia Pisu. – Dobbiamo fare sentire la nostra voce, come pazienti e come famiglie, perché urgono interventi seri per tutelare meglio chi soffre di patologie reumatiche. Siamo più forti anche dinanzi alle Istituzioni, da cui ci aspettiamo risposte concrete ad esempio sugli elenchi di esenzione che Piemonte e Toscana hanno già modificato, ma che le altre Regioni non hanno aggiornato in quanto si attendono risposte dal Ministero». L’Associazione fa parte, a livello nazionale, di Anmar, che con altre dicannove associazioni formano la Rete nazionale per le malattie reumatiche anche di forma autoimmune.
Una scoperta tutta italiana potrebbe aprire nuove prospettive per lo sviluppo di farmaci in grado di contrastare l’insorgenza della fibrosi: la mancanza di un particolare inibitore molecolare (WIF-1) nei fibroblasti, le cellule che producono collagene, è responsabile dell’attivazione di un meccanismo intracellulare (WNT) che aumenta il rischio di sviluppare vari tipi di fibrosi, quali la cirrosi epatica, la fibrosi polmonare e altre patologie. Lo studio, interamente condotto in Italia e guidato dal professor Armando Gabrielli, responsabile del Dipartimento di Scienze cliniche e molecolari, Clinica Medica, dell’Università Politecnica delle Marche, è stato pubblicato sulla prestigiosa rivista internazionale Science Signaling (leggi la versione integrale del lavoro Oxidative DNA damage induces the ATM-mediated transcriptional suppression of the Wnt inhibitor WIF-1 in systemic sclerosis and fibrosis).
Il gruppo di lavoro comprende anche Silvia Svegliati, prima firmataria della ricerca, e il gruppo del professor Enrico Avvedimento dell’Università Federico II di Napoli. «Nei pazienti con sclerodermia – ha dichiarato Ines Benedetti, presidente dell’Associazione italiana lotta alla sclerodermia – l’accumulo di questa particolare proteina (collageno) causa la fibrosi e proprio l’aumento dei radicali liberi è, tra l’altro, generato dal legame di una ben definita struttura della superficie cellulare dei fibroblasti, oggetto di questa ricerca, con un anticorpo, normalmente assente in soggetti sani, ma presente nel siero dei pazienti con sclerodermia. Questa ricerca quindi aggiunge un importante tassello per la cura di questa patologia».
Al momento la malattia non ha terapia e se non diagnosticata per tempo può portare allo sviluppo di una neoplasia oppure al decesso del paziente. «Ecco perché – spiega Gabrielli – questo nostro studio è un passo decisivo nella ricerca: consente di dare l’avvio alla realizzazione di farmaci mirati e di sviluppare strumenti per una diagnosi precoce della malattia, atti a limitare l’insorgere della fibrosi, visto che abbiamo scoperto il motivo della produzione di eccessivo collageno e quindi abbiamo compreso dove è giusto agire».
