Sempre più presente tra gli operatori logistici attivi nel settore farmaceutico, Logistic Company Srl – che dal 1974 si occupa di logistica e trasporti e che da giugno 2013 ha ottenuto l’autorizzazione da parte di AIFA (Agenzia Italiana del Farmaco) e l’autorizzazione ASL a detenere e distribuire prodotti farmaceutici per uso umano – a breve attiverà la propria organizzazione operativa anche nella distribuzione sul territorio nazionale dei prodotti dei propri clienti.
Grazie a un accordo di partnership con una primaria azienda nell’ambito dei trasporti e della distribuzione, Logistic Company raggiungerà in massimo 5 giorni lavorativi tutti i punti di destino appartenenti ai vari canali distributivi tra cui il farmaceutico, l’ospedaliero, il veterinario, lo sportivo e molti altri, presenti sul territorio nazionale, dalle Alpi alla Sicilia.
Gli ordini, allestiti al 100% presso il deposito centrale per evitare successive manipolazioni, saranno trasportati a temperatura controllata e certificata fin nelle mani del cliente destinatario.
In tutte le fasi, deposito, allestimento, trasporto e distribuzione, i prodotti affidati a Logistic Company vengono mantenuti alla temperatura idonea e concordata. Il tracking on line delle consegne è a disposizione della committenza per il monitoraggio in tempo reale dello “stato” dei propri ordini.
Logistic Company si propone al mercato tra i player, operanti nei servizi per la logistica farmaceutica, più attivi e qualificati.
Fondata nel 1979 da Mario Callegher come società commerciale per la distribuzione di dispositivi medici per l’assistenza respiratoria, Harol avvia al principio degli anni Novanta la produzione interna di dispositivi a marchio proprio e si trova quindi ad affrontare le complesse problematiche gestionali connesse al passaggio dall’attività puramente commerciale a quella progettuale e produttiva, che si espande rapidamente e in misura crescente.
«Attualmente Harol propone un’ampia gamma di dispositivi quasi totalmente di propria produzione – sottolineano Massimo e Cristina Callegher, i figli del fondatore che gestiscono in prima persona l’azienda – e il nostro dipartimento R&D è in grado di sviluppare dispositivi a richiesta del cliente, sia plastici che elettronici. Il principale mercato di riferimento sono gli ospedali e le case di cura: in Italia copriamo il territorio nazionale con agenti e il canale esclusivo è la gara di appalto mentre nei mercati esteri, prevalentemente Europa e Nord Africa, operiamo tramite distributori. Harol dispone di clean room ISO8 di 150 metri quadrati e il 100% della produzione è sottoposto a un rigoroso controllo qualità, che ne copre ogni singolo aspetto. L’azienda è certificata secondo le norme ISO 9001/2008 e 13485/2012 e dal 1998 ha il marchio CE, secondo la direttiva MDD 93/42/EEC».
Le nuove sfide produttive
Progettare e produrre, fare industria, è diverso e comporta di per sé una maggiore complessità del semplice commercializzare e distribuire: tanto più se l’azienda, e la sua attività produttiva in particolare, è in forte e costante crescita, con la conseguente necessità di gestire un numero sempre più ampio di codici e una mole di dati in continuo aumento. «In questa situazione – ricorda Massimo Callegher – si è venuta a porre inevitabilmente la necessità di poter disporre di strumenti dedicati per gestire la produzione, la logistica e la rintracciabilità dei prodotti, e la spinta definitiva e decisiva a rivolgerci a un partner esterno in grado di rispondere adeguatamente a tali esigenze è stata data dall’entrata in vigore della direttiva del 1998 sui dispositivi medici. Nel 2001 abbiamo quindi iniziato la collaborazione con Giuseppe Nocita e con Pipeline, e credo che Harol sia stato uno dei primi clienti a utilizzare Parcel, il loro applicativo dedicato espressamente agli aspetti farmaceutici. Fu proprio questo il motivo principale della nostra scelta, che in questi quattordici anni si è rivelata vincente e del tutto rispondente alle esigenze e agli obiettivi di Harol, nel loro evolversi nel tempo, sotto ogni punto di vista: software, hardware, customer service. Già di per sé Parcel è un prodotto in continuo sviluppo, che segue gli adeguamenti tecnici e lo stato dell’arte, inoltre Pipeline ha un approccio assolutamente customer oriented, dimostrando sempre la massima flessibilità e disponibilità a eventuali personalizzazioni e interventi per rispondere in modo mirato alle richieste del cliente. Si può dire che la crescita della nostra azienda sia andata di pari passo con l’upgrading della soluzione, implementata inizialmente per la gestione di produzione e logistica e man mano estesa ad altri ambiti. Con Parcel, Pipeline ha dato quindi un contributo fondamentale nel permettere ad Harol di raggiungere i propri obiettivi e di essere a sua volta più efficiente nella gestione e più flessibile ed efficace nel rispondere alle esigenze dei suoi clienti».
L’implementazione di Parcel
«Harol ci pose nel 2001 – interviene Giuseppe Nocita, Amministatore di Pipeline – un’importante sfida: usare una soluzione GMP compliance come Parcel, per la produzione di medical device senza “complicare troppo la vita”… Sfida accettata: Parcel, nato alla fine del 1997 con una vocazione specifica nella produzione farmaceutica, è stato evoluto e parametrizzato per consentire comportamenti necessari nella produzione dei dispositivi medici e nella gestione QA e QC relativa. Negli anni si sono poi rese manifeste altre specifiche esigenze legate ai processi di lavorazione, come la sterilizzazione massiva, e alla gestione del lotto “ereditato”. Con il supporto di Massimo Callegher, che ha presentato nel dettaglio il sistema da lui pensato utilizzando Microsoft Excel, siamo riusciti ad automatizzare la preparazione dei fogli di lavorazione e altri aspetti relativi agli elementi di sblocco da quarantena e laboratorio. Il processo commerciale ha poi posto sfide nella gestione delle gare per enti pubbliche, oltre ai recenti vincoli creati per lo split payment e la fatturazione elettronica, che determinavano importanti tempi manuali e potenziali errori. Anche in questo caso, grazie alla chiarezza con cui le diverse persone di Harol, in prima linea Cristina Callegher, ci hanno presentato le relative necessità, siamo intervenuti: sono emerse le diverse esigenze e come le diverse persone si trovavano a operare; quali “velocizzatori” servivano per diminuire le fasi manuali per le diverse fasi della gestione. Parcel ha integrato gli aspetti relativi alle gare e alle diverse spigolature che queste determinano, parametrizzandole e consentendo sia la gestione tradizionale che quella specifica per enti pubblici; l’intero processo è coperto e consente le usuali funzioni statistiche e di ricerca. Dopo 14 anni di utilizzo, Parcel è arrivato alla sua sesta major release e, da quel lontano 2001 in cui la versione era la terza, di funzioni e di soluzioni ne sono state rese disponibili sempre più. In Harol Parcel ERP copre funzionalmente le aree di Contabilità e Amministrazione, Magazzino e Logistica, Produzione e Lavorazione, Laboratorio Produzione e Quarantena, Pianificazione, Quality Assurance, Gestione Documentale e Integrazione flussi documentali. Nell’attuale scenario di Digital Economy, stanno nascendo esigenze di integrazione delle procedure di Supply Chain Management tramite extranet e necessità di e-commerce B2B. Siamo quindi sicuri che il lavoro con Harol ci porrà nuove sfide e siamo altrettanto sicuri di riuscire a finalizzarle».
Know-how specialistico per soluzioni mirate
Pipeline propone fin dal 1996 soluzioni informatiche proprie e specifiche per le aziende farmaceutiche, chimiche e di processo, integrando la sua offerta con una serie di servizi scalabili di supporto tecnico e sistemistico, training e certificazione con proprie aule di corso e di esame. «L’eccellenza è da sempre l’obiettivo che ci prefiggiamo di raggiungere in tutti i settori dell’Information and Communication Technology – afferma Giuseppe Nocita, amministratore delegato di Pipeline – e la Ricerca e Sviluppo è il cuore pulsante, la base della filosofia e del business Pipeline. Un’area sviluppo software all’avanguardia, un laboratorio test e soluzioni sistemi e continui confronti con vendor e clienti consentono un fattivo contributo nella scelta delle piattaforme. Attualmente operiamo sia sul territorio nazionale che in Europa con più di mille clienti attivi e la nostra struttura, forte di 80 persone con specifiche esperienze e certificazioni, dispone di tre sedi operative ubicate a Milano, Padova e Bologna».
La Commissione Europea ha concesso l’autorizzazione alla commercializzazione nell’Unione Europea (UE) dell’associazione empagliflozin/metformina cloridrato come terapia per adulti con diabete di tipo 2 (T2D). La terapia d’associazione in un’unica compressa è frutto dell’alleanza in diabetologia fra Boehringer Ingelheim ed Eli Lilly and Company.
Concessa l’autorizzazione alla commercializzazione per l’associazione empagliflozin/metformina cloridrato in un’unica compressa per diabete di tipo 2
Il farmaco associa l’inibitore del co-trasportatore sodio-glucosio di tipo 2 (SGLT2) empagliflozin a metformina cloridrato (HCl), comunemente prescritta per il trattamento del diabete di tipo 2.
Empagliflozin/metformina cloridrato è indicato, associato a dieta e attività fisica, per migliorare il controllo della glicemia in adulti con diabete di tipo 2 nei seguenti casi:
• controllo glicemico inadeguato con metformina da sola, al dosaggio massimo tollerato;
• controllo glicemico inadeguato con metformina in associazione ad altri farmaci ipoglicemizzanti, compresa insulina;
• pazienti già in trattamento con l’associazione empagliflozin e metformina in compresse separate.
Nella UE, empagliflozin/metformina cloridrato sarà disponibile per somministrazione due volte al giorno ai seguenti dosaggi:
• empagliflozin 5 mg più metformina cloridrato 850 mg o 1000 mg
• empagliflozin 12,5 mg più metformina cloridrato 850 mg o 1000 mg
L’autorizzazione alla commercializzazione da parte della Commissione Europea fa seguito al parere positivo espresso nel marzo 2015 dal CHMP, il Comitato che valuta i Farmaci per l’Uso Umano dell’EMA, l’Agenzia Europea del Farmaco.
Gli Studi Clinici di Fase III
L’autorizzazione alla commercializzazione nella UE si è fondata sui dati clinici di sette trial di Fase III, che hanno valutato l’efficacia e la sicurezza di empagliflozin in aggiunta a metformina, da soli o in associazione ad altri farmaci antidiabetici (pioglitazone, sulfaniluree, inibitori di DPP-4, insulina). A questi studi hanno partecipato oltre 7.000 pazienti con diabete di tipo 2, di cui 4.700 trattati con empagliflozin in aggiunta a metformina.
I risultati indicano che il trattamento con empagliflozin (10 mg e 25 mg), quando è stato aggiunto a metformina, con o senza altri farmaci antidiabetici, ha determinato riduzioni clinicamente rilevanti della glicemia, del peso corporeo e della pressione arteriosa, rispetto al placebo in aggiunta a metformina.
L’effetto collaterale più comune riferito dai pazienti nei trial clinici, quando empagliflozin e metformina sono stati impiegati in associazione a insulina e/o sulfanilurea, è stata l’ipoglicemia. In generale, per quanto riguarda gli eventi avversi, il profilo della combinazione di empagliflozin in aggiunta a metformina si è dimostrato coerente al profilo di sicurezza noto dei rispettivi principi attivi, empagliflozin e metformina.
Gli effetti collaterali comuni riscontrati con empagliflozin sono: infezioni del tratto genito-urinario, aumento della minzione e prurito. Gli effetti collaterali comuni riscontrati con metformina sono sintomi gastrointestinali quali nausea, vomito, diarrea, dolore addominale e perdita d’appetito oltre ad alterazioni del gusto.
Lo studio Sirflox per la valutazione delle microsfere in resina SIR-spheres con ittrio-90 SIR-Spheres® utilizzate direttamente nel fegato in aggiunta alla chemioterapia sistemica ha riportato un miglioramento significativo di 7,9 mesi del dato di sopravvivenza senza progressione nel fegato in pazienti con carcinoma colorettale metastatico non-resecabile (mCRC) trattati in prima linea.
Microsfere in resina SIR-Spheres con ittrio-90 nel trattamento delle metastasi del fegato causate dal cancro colorettale
Lo studio Sirflox ha fornito dati utili a convalidare l’impiego in prima linea della radioterapia interna selettiva, o SIRT, con microsfere in resina di Sirtex SIR-Spheres con ittrio-90 nei casi di mCRC.
Informazioni sulle microsfere SIR-Spheres di resina di ittrio-90
Le microsfere in resina SIR-Spheres con ittrio-90 sono un dispositivo medico utilizzato nella procedura di radiologia interventistica nota come Radioterapia interna selettiva (SIRT) o radioembolizzazione, che consente di mirare elevate dosi di radiazioni direttamente su siti tumorali epatici. Il trattamento consiste nell’impiego di decine di milioni di particelle di resina radioattive impregnate con l’isotopo Y-90, il cui diametro è inferiore a quello di un capello umano. I radiologi interventisti iniettano queste particelle di resina, o microsfere, nell’arteria epatica tramite un catetere inserito nell’arteria femorale attraverso un’incisione inguinale. Le microsfere in resina SIR-Spheres con ittrio-90, restano intrappolate nei capillari circostanti i foci tumorali epatici, da qui emettono elevate dosi di radiazioni beta a corto raggio (in media 2,5 mm, massimo 11 mm massimo) dirette al tumore e risparmiando il tessuto epatico sano. Il basso peso specifico delle microsfere in resina SIR-Spheres con ittrio-90, consente al flusso ematico di distribuire uniformemente la radioattività all’interno e intorno ai foci tumorali epatici.
Informazioni sullo studio Sirflox
Lo studio clinico controllato randomizzato Sirflox ha valutano i risultati derivanti dall’utilizzo delle microsfere in resina SIR-Spheres con ittrio-90 in aggiunta alla chemioterapia in prima linea nel trattamento dell’mCRC su 530 pazienti.
Peter Gibbs, co-sperimentatore principale dello studio Sirflox e consulente di oncologia medica presso il Royal Melbourne Hospital, in Australia, ha presentato i risultati osservati nel corso dell’annuale meeting dell’American Society of Clinical Oncology (ASCO) tenutosi a Chicago.
«Abbiamo osservato che, mentre nei pazienti con mCRC sottoposti al solo trattamento chemioterapico in prima linea, il tumore epatico ha ricominciano a crescere dopo un tempo mediano di 12,6 mesi, nei pazienti che hanno anche ricevuto il trattamento in prima linea con le microsfere in resina SIR-Spheres con ittrio-90, il tumore nel fegato è rimasto sotto controllo per un tempo mediano di 20,5 mesi. Il beneficio di trattamento di ulteriori 7,9 mesi dovuto al regime terapeutico combiato in prima linea è stato statisticamente significativo, con un valore p di 0,002 e un rapporto di rischio di 0,69. Nei pazienti trattati con microsfere in resina con ittrio-90, questo dato si traduce in una riduzione del 31% del rischio di progressione del tumore nel fegato. Questa scoperta è di grande rilievo», ha spiegato Gibbs, «dal momento che, quasi sempre, il fegato è l’organo di prima diffusione del cancro del colonretto. Mentre la metà dei pazienti con diagnosi iniziale di cancro colorettale sopravvive a seguito della rimozione chirurgica del tumore primario prima che la malattia diffonda in altri distretti anatomici, le metastasi epatiche sono la causa del decesso della maggior parte dei restanti, numerosissimi, pazienti in cui, ogni anno, il tumore si diffonde e che sono inoperabili.»
I tassi di risposta al trattamento epatico sono risultati significativamente più elevati nei pazienti che hanno ricevuto le microsfere di resina con ittrio-90 in combinazione al trattamento chemioterapico in prima linea, consistente in un regime a base di Folfox, con o senza aggiunta di bevacizumab. «In questo gruppo abbiamo osservato un tasso di risposta epatica del 78,7%, rispetto al 68,8% del gruppo sottoposto a sola chemioterapia. Questo dato si è dimostrato statisticamente significativo, con valore p di 0,042. Inoltre, il tasso di risposta completa nel fegato nei pazienti che hanno ricevuto le microsfere in resina SIR-Spheres con ittrio-90, anche se relativamente basso al 6,0%, è stato più di tre volte maggiore rispetto al tasso di risposta completa di 1,9% rilevato nei pazienti sottoposti a sola chemioterapia. La significatività statistica di questo risultato è molto elevata, con valore p di 0,02» ha dichiarato Gibbs.
Lo sperimentatore principale statunitense dello studio Sirflox, Navesh K. Sharma, docente di Radioterapia oncologica e diagnostica/Radiologia interventistica presso l’University of Maryland Medical Center, ha affermato: «I benefici clinici osservati nello studio Sirflox con l’aggiunta di microsfere in resina con ittrio-90 alla chemioterapia in prima linea nel trattamento dell’mCRC, sono accompagnati ad un livello accettbile di eventi avversi. Gli oncologi, specialmente gli oncologi radiologi, sono stati tradizionalmente molto cauti nell’irradiare grandi volumi di tessuto epatico, consapevoli degli effetti avversi associati a questo tipo di trattamenti. Lo studio Sirflox ha evidenziato in modo obiettivo non solo che con questo approccio possiamo irradiare il fegato, in sicurezza, con elevate dosi di radiazioni, ma che è possibile farlo anche in associazione ad una concomitante chemioterapia. In generale, l’approccio concomitante con chemio-radioterapia ha rappresentato uno delle modalità più efficaci per il trattamento del cancro, soprattutto quelli di origine gastrointestinale».
Autorizzazioni regolatorie delle SIR-Spheres con ittrio-90
Le principali autorizzazioni regolatorie relative alle microsfere in resina SIR-Spheres con ittrio-90 includono l’approvazione pre-commercializzazione completa della FDA statunitense, quella dell’Unione Europea (marchio CE) e la certificazione di valutazione di conformità dell’Australian TGA.
Le microsfere in resina SIR-Spheres con ittrio-90 hanno ottenuto anche la completa approvazione pre-commercializzazione (PMA) della FDA e, negli Stati Uniti, vengono fornite con indicazione di trattamento per i tumori epatici metastatici non-resecabili secondari a carcinoma primario coloratale, in abbinamento alla chemioterapia intra-arteriosa epatica con floxuridina. Le microsfere in resina SIR-Spheres con ittrio-90 sono approvate per il trattamento dei tumori non operabili in Australia, nell’Unione Europea (marchio CE), in Argentina (ANMAT), in Brasile e in diversi Paesi asiatici, tra cui India e Singapore.
PharmaMar ha reso noti i dati dello uno studio di Fase II Atreus condotto su pazienti con mesotelioma pleurico maligno di tipo sarcomatoide/bifasico, i quali dimostrano che il 41,2% (IC 95%: 18,4-67,1) dei pazienti trattati in seconda linea con il farmaco antitumorale trabectedina erano ancora vivi e liberi da progressione a 12 settimane di trattamento. La sopravvivenza libera da progressione (PFS) mediana nei 17 pazienti valutati era di 8,3 settimane. Cinque pazienti hanno continuato a ricevere la trabectedina oltre le 12 settimane.
Studio di Fase II sulla trabectedina nel trattamento del mesotelioma maligno di tipo sarcomatoide
«Generalmente i pazienti con mesotelioma non rispondono ai trattamenti di seconda linea, perciò i dati osservati sono incoraggianti. Questo studio supporta anche il ridotto numero di evidenze disponibili per questa patologia, in quanto l’uso della trabectedina si basa sui suoi effetti diretti sui macrofagi associati al tumore e sulla sua efficacia in diversi tumori, inclusi i sarcomi dei tessuti molli», ha dichiarato Diego Luigi Cortinovis, MD, specialista in Oncologia Medica presso l’ospedale San Gerardo di Monza. «Considerata l’aggressività di questa patologia e la scarsa risposta della popolazione affetta da mesotelioma, l’indicazione che questo trattamento possa essere attivo in questi pazienti è un grande passo in avanti e richiede ulteriori indagini in una popolazione più ampia».
Informazioni sulla trabectedina
La trabectedina (Yondelis®) è un agente antitumorale multimodale, prodotto sinteticamente e ricavato originariamente da Ecteinascidia turbinata, una specie appartenente ai Tunicati. Il farmaco esercita la propria azione inibendo il meccanismo trascrizionale e impattando il microambiente del tumore. È approvato in 80 Paesi di Nord America, Europa, Sud America e Asia per il trattamento dei sarcomi dei tessuti molli in stadio avanzato come agente singolo e per il cancro ovarico recidivante in combinazione con DOXIL®/Caelyx® (doxorubicina cloridrato in formulazione liposomiale). Nell’ambito di un accordo di licenza con PharmaMar, Janssen Products, L.P. detiene i diritti per lo sviluppo e la vendita di Yondelis a livello globale, tranne che in Europa, dove PharmaMar detiene i diritti, e in Giappone, dove PharmaMar ha concesso una licenza a Taiho Pharmaceuticals.
Informazioni sullo studio Atreus
Atreus è uno studio italiano multicentrico di Fase II a braccio singolo (numero dello studio: NCT02194231) sponsorizzato dal Dipartimento di Oncologia dell’Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri (Milano), atto a valutare la trabectedina come terapia di seconda linea in due coorti di pazienti separate: un gruppo con patologia epitelioide pre-trattata e un gruppo più piccolo con patologia bifasica/sarcomatoide naïve al trattamento o pre-trattata con due distinti endpoint di attività. I soggetti sono stati trattati con una dose di trabectedina pari a 1,3 mg/m2 per infusione venosa di 3 ore ogni 21 giorni, fino a progressione o tossicità inaccettabile e la risposta al trattamento è stata valutata in base ai criteri RECIST modificati per il mesotelioma pleurico maligno (MPM).
L’endpoint primario era la PFS a 12 settimane (percentuale di pazienti liberi da progressione o decesso a 12 settimane) dalla data del primo trattamento, mentre gli endpoint secondari includevano la PFS, il tasso di risposta obiettiva (ORR), la sopravvivenza globale (OS), la sicurezza, l’intensità del dolore e i parametri biologici a livello di tessuto tumorale e sangue.
A 12 settimane, il 41,2% dei pazienti con MPM di tipo sarcomatoide (7 su 17) (IC 95%: 18,4-67,1) era vivo e libero da progressione, con una PFS mediana di 8,3 settimane (IQR: 6,9-18,4). Cinque pazienti (29,4%) hanno continuato il trattamento oltre le 12 settimane, ricevendo la trabectedina entro un range di 1-10 cicli.
I pazienti valutati includevano 14 uomini e 3 donne, 10 dei quali erano fumatori. Tutti i pazienti esibivano una malattia in stadio avanzato (41% e 59% allo stadio III e IV, rispettivamente) e 7 pazienti non avevano ricevuto alcun trattamento pregresso.
Al momento dell’analisi, 12 pazienti avevano interrotto il trattamento a causa della progressione della malattia, 4 pazienti erano deceduti e un soggetto si era ritirato dallo studio.
L’effetto avverso più frequente è stata la tossicità epatica, osservata in 10 pazienti. Gli eventi avversi di grado 3 o superiore sono stati neutropenia non febbrile, verificatasi in 2 pazienti, nausea in 3 pazienti e singoli casi di vomito, mucosite e febbre/infezione. L’affaticamento di grado 1 e 2 è stato una complicanza frequente e debilitante del trattamento.
Si sono inoltre verificati due eventi avversi seri, per i quali non è stato possibile escludere un rapporto causale con la trabectedina. Uno è stato fatale.
Il rene policistico autosomico dominante (Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease, ADPKD) è una malattia ereditaria monogenica caratterizzata dalla formazione di cisti contenenti liquido nei tubuli di alcuni nefroni di entrambi i reni. I reni appaiono così ingranditi e subiscono alterazioni strutturali e funzionali che, nella metà dei casi, portano allo stadio finale della malattia entro i 60 anni comportando la necessità di una terapia sostitutiva della funzione renale (RRT) attraverso la dialisi o il trapianto del rene.
L’età di esordio è variabile, ma, nella maggior parte dei casi avviene dopo i 30 anni.
L’ aumento delle dimensioni del rene (volume renale totale, TKV) indica in modo continuo e quantificabile la progressione della malattia.
Le cisti sono costituite da uno strato epiteliale iperproliferante che secerne il liquido contenuto nelle cisti stesse.
Frequentemente, l’ADPKD è associata a ipertensione arteriosa, dovuta alla compressione dei vasi da parte delle cisti e dal conseguente aumento dell’attività del sistema renina-angiotensina-aldosterone. In alcuni casi, si verifica calcolosi. I pazienti affetti da ADPKD manifestano dolore cronico e acuto, infezioni ricorrenti del tratto urinario (UTI) e presenza di sangue nelle urine (ematuria).
Possono, inoltre, presentarsi manifestazioni extrarenali a carico del fegato (cisti epatiche), del colon (diverticolosi), del cuore (prolasso della valvola mitrale), del SNC (aneurismi cerebrali), del pancreas.
Il rene policistico autosomico dominante può essere correlato alla mutazione di due geni diversi: PKD1, localizzato sul braccio corto del cromosoma 16, che codifica per la policistina-1 e PKD-2, localizzato sul braccio lungo del cromosoma 4, che codifica per la policistina-2. Le policistine 1 e 2 sono glicoproteine la cui perdita di funzione determina la formazione delle cisti.
Tolvaptan è stato approvato dalla Commissione Europa per il trattamento del rene policistico autosomico dominante (APDKD) nei pazienti adulti affetti da malattia renale cronica (CKD) in stadio da 1 a 3 all’inizio del trattamento, con evidenza di rapida progressione della malattia. Tolvaptan agisce sui meccanismi della malattia piuttosto che sui sintomi.
Tolvaptan approvato in Europa per il trattamento della malattia renale policistica autosomica dominante
Otsuka Pharmaceuticalannuncia che, in data 27 maggio 2015, la Commissione Europea ha autorizzato la commercializzazione in Europa di tolvaptan per il trattamento dell’ADPKD in adulti che soffrono di malattia renale cronica (CKD) in stadio da 1 a 3 all’inizio del trattamento con evidenza di rapida progressione della malattia.
«Fino ad ora, ci si è concentrati sul trattamento della sintomatologia dell’ADPKD, non essendo disponibile nessun trattamento specifico per questa patologia», ha affermato Ron T. Gansevoort, dell’University Medical Center di Groningen, nei Paesi Bassi, un esperto nell’ambito della malattia del rene policistico. «Tolvaptan rappresenta una svolta significativa nella gestione dell’ADPKD. Per la prima volta, potremo modificare la progressione della malattia e preservare la funzione renale, con la possibilità di migliorare la qualità di vita dei pazienti e ottenere risultati a lungo termine».
Tolvaptan nell’ADPKD
Tolvaptan è un antagonista del recettore V2 della vasopressina che ha dimostrato di rallentare la crescita delle cisti e il declino della funzione renale nei pazienti con ADPKD con malattia renale cronica (CKD) nello stadio da 1 a 3 con evidenza di malattia in rapida progressione.
Bloccando selettivamente il legame della vasopressina al suo recettore V2, tolvaptan riduce la proliferazione cellulare di cisti e la secrezione di fluidi, riducendo in ultima analisi lo sviluppo delle cisti e gli eventi clinici renali associati alla progressione della malattia.
L’autorizzazione all’immissione in commercio nell’Unione Europea di tolvaptan si è basata sui risultati dello studio TEMPO 3:4. I risultati dello studio hanno dimostrato che tolvaptan può ridurre di circa il 50% l’aumento del volume renale nei pazienti che assumono questo farmaco rispetto ai pazienti che ricevono il placebo. Tolvaptan, inoltre, si è dimostrato efficace nella riduzione del peggioramento della funzione renale, del dolore renale e dell’ipertensione.
Lo studio TEMPO 3:4
Lo studio TEMPO 3:4 (Tolvaptan Efficacy and Safety in Management of Autosomal Dominant Polycistyc Kidney Disease and its Outcomes), randomizzato di Fase III, in doppio cieco e controllato con placebo, ha arruolato pazienti in 129 centri in tutto il mondo. In questo studio, tra il gennaio 2007 e il gennaio 2009, sono stati coinvolti 1.445 pazienti adulti (età 18-50 anni) con evidenza di ADPKD precoce in rapida progressione ai quali è stato somministrato tolvaptan o placebo per un massimo di tre anni.
Il tasso di aumento del volume renale totale (TKV) nei 3 anni è stato significativamente inferiore nei pazienti trattati con tolvaptan rispetto a quelli trattati con placebo: rispettivamente del 2,80% e del 5,51% all’anno (rapporto della media geometrica 0,974; CI 95% 0,969-0,980; p <0,0001). Questi dati mostrano una significativa riduzione (pari a circa il 50%) nell’aumento annuale del volume renale nei pazienti trattati con tolvaptan rispetto a quelli trattati con placebo.
Tolvaptan ha inoltre dimostrato una riduzione statisticamente significativa del rischio di eventi multipli che includevano il peggioramento della funzione renale, il dolore renale, l’ipertensione o l’albuminuria (hazard ratio = 0,87, IC 95%: da 0,78 a 0,97, p=0,0095). Il risultato dell’endpoint secondario composito è attribuibile principalmente agli effetti sul peggioramento della funzionalità renale (del 61,4% meno probabile con il tolvaptan rispetto al placebo) e sul dolore renale clinicamente significativo (del 35,8% meno probabile nei pazienti trattati con tolvaptan).
Oltre agli effetti collaterali associati al meccanismo d’azione di tolvaptan (ad esempio arsura, poliuria, pollachiuria), la maggior parte degli effetti collaterali osservati nei pazienti con ADPKD trattati con tolvaptan sono risultati paragonabili a quelli osservati nei pazienti ai quali è stato somministrato il placebo. È stato tuttavia identificato un rischio di insorgenza di danno epatico nei pazienti trattati con tolvaptan. È stato osservato un aumento di alanina aminotransferasi (ALT) (> 3 x il limite superiore alla norma – ULN) nel 4,4% (42/958) dei pazienti trattati con tolvaptan e nell’1,0% (5/484) dei pazienti trattati con placebo, mentre è stato notato un aumento (> 3 x ULN) di aspartato aminotransferasi (AST) nel 3,1% (30/958) dei pazienti trattati con tolvaptan e nell’0,8% (4/484) dei pazienti con placebo. Due pazienti trattati con tolvaptan (2/957, 0,2%), così come un terzo paziente incluso in uno studio di estensione in aperto, hanno mostrato aumenti clinicamente significativi dell’ALT con aumenti concomitanti della bilirubina totale (BT) (> 2 x ULN). Il periodo di insorgenza del danno epatocellulare (rilevato dagli aumenti di ALT > 3 x ULN) è stato da 3 a 14 mesi dopo l’inizio del trattamento; tale aumento è risultato reversibile, con ALT che è ritornato a valori <3 x ULN da 1 a 4 mesi. Sebbene tali aumenti concomitanti siano stati risolti con l’interruzione immediata della somministrazione di tolvaptan, essi costituiscono un possibile rischio di insorgenza di danno epatico significativo. Fenomeni simili con altri farmaci sono stati associati al rischio di causare un danno epatico irreversibile e potenzialmente pericoloso per la vita. I pazienti trattati con tolvaptan dovranno pertanto essere sottoposti a esami del sangue mensili per i primi 18 mesi di trattamento con tolvaptan e successivamente a esami trimestrali per ridurre il rischio di danno epatico.
Rotronic è un’azienda conosciuta in tutto il mondo per le soluzioni di misurazione dell’umidità: la vasta gamma di strumenti per questa esigenza assicura prestazioni accurate. I trasmettitori sono studiati per ottimizzare e controllare processi industriali: progettati per installazioni fisse, con uno specifico segnale di uscita, permettono di realizzare le condizioni climatiche desiderate e mantenerle costanti nel tempo con un dispendio energetico minimo e costi di manutenzione estremamente ridotti.
Rotronic HygroFlex5
La serie HygroFlex5 (HF5) costituisce una soluzione per la misura dei valori psicrometrici quali umidità relativa, punto di rugiada/gelo, temperatura di bulbo umido ecc.
La serie HF5 garantisce livelli di precisione ottimali (<0,8%UR e 0,1 K a 23 °C) grazie ai particolari processi produttivi e di taratura adottati e all’ottimizzazione della tecnologia operativa del sensore.
Oltre alla precisione, suddetta serie garantisce la ripetibilità delle misure e una stabilità a lungo termine migliore di 1%UR/anno. I segnali analogici d’uscita sono liberamente configurabili sia come campo scale che come tipologia di segnale d’uscita.
Alimentabili con alta o bassa tensione, i trasmettitori HF5 sono realizzati per installazioni da parete e da condotta e sono disponibili anche in versione metallica.
Decisamente compatti, tali trasmettitori sono compatibili con le sonde HygroClip2 che integrano la nuova tecnologia AirChip3000, in grado di effettuare la compensazione di temperatura. Anche le sonde HigroClip2 sono disponibili in diversi modelli, abbinabili ai trasmettitori per creare soluzioni adatte a qualsiasi esigenza.
Apixaban, inibitore orale diretto del fattore Xa della coagulazione, è ora rimborsabile per il trattamento della Trombosi Venosa Profonda (TVP) e dell’Embolia Polmonare (EP)e per prevenzione delle recidive di TVP ed EP negli adulti.
Apixaban, anticoagulante orale, è rimborsabile per embolia polmonare e trombosi venosa profonda
L’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) ha dato via libera alla rimborsabilità di apixaban, anticoagulante orale di Bristol-Myers Squibb e Pfizer, nel trattamento della trombosi venosa profonda (TVP) e dell’embolia polmonare (EP) e nella prevenzione delle recidive di TVP ed EP negli adulti. La decisione è stata pubblicata il 23 maggio 2015 sulla Gazzetta Ufficiale.
Il tromboembolismo venoso (TEV) comprende due gravi condizioni: la trombosi venosa profonda (TVP) che consiste nella formazione di un trombo in una vena profonda degli arti inferiori e l’embolia polmonare (EP), caratterizzata dall’ostruzione di uno o più vasi del circolo polmonare da parte di un embolo.
Apixaban
Apixaban è un inibitore orale diretto del Fattore Xa, una proteina chiave del processo di coagulazione del sangue. Inibendo il Fattore Xa, apixaban previene la produzione di fibrina e la formazione di trombi. Il farmaco è già approvato per la prevenzione dell’ictus cerebrale e dell’embolia sistemica nei pazienti con fibrillazione atriale non valvolare e per la prevenzione del tromboembolismo venoso (TEV) nei pazienti sottoposti a chirurgia elettiva protesica dell’anca e del ginocchio.
Gli studi che hanno portato all’autorizzazione della nuova indicazione sono stati AMPLIFY e AMPLIFY-EXT.
Lo studio Amplify
Lo studio Amplify (Apixaban for the initial Management of PuLmonary embolIsm and Deep Venous Thrombosis as First-line therapY), un trial di non-inferiorità multicentrico, in doppio cieco, randomizzato, ha arruolato 5.395 pazienti con TVP o EP sintomatica, oggettivamente confermata, trattati per sei mesi (2.691 randomizzati ad apixaban e 2.704 alla terapia convenzionale costituita da enoxaparina e warfarin). L’endpoint primario composito di efficacia era rappresentato dall’incidenza di TEV (tromboembolismo venoso) sintomatico ricorrente (TVP o EP non fatali) o morte correlata al TEV. L’endpoint primario di sicurezza era costituito dai sanguinamenti maggiori1.
Apixaban ha dimostrato la non inferiorità per l’endpoint primario di efficacia, e la superiorità per l’endpoint primario di sicurezza (emorragie maggiori), con una riduzione del rischio relativo (RRR) pari al 69%.
Lo studio Amplify-ext
Lo studio Amplify-ext (Apixaban after the initial Management of PuLmonary embolIsm and deep venous thrombosis with First-line therapY–EXTended Treatment), un trial di superiorità, multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, della durata di 12 mesi, ha coinvolto 2.486 pazienti (842 randomizzati ad apixaban 2,5 mg bid, 815 ad apixaban 5 mg bid e 829 a placebo) con pregresso TEV, trattati per 6-12 mesi con terapia anticoagulante prima dell’arruolamento. L’endpoint primario di efficacia era costituito dall’incidenza di TEV sintomatico ricorrente o morte per qualsiasi causa. L’endpoint primario di sicurezza era rappresentato dai sanguinamenti maggiori.
Apixaban ha dimostrato la superiorità per l’endpoint primario di efficacia con una riduzione del rischio relativo (RRR) pari al 67% per il 2,5 mg bid e del 64% per il 5 mg bid con un profilo di sicurezza sovrapponibile al placebo (nessuna differenza statisticamente significativa per entrambe le dosi).
L’ipercolesterolemia familiare è una malattia ereditaria a trasmissione autosomica dominante, caratterizzata da livelli superiori alla norma di colesterolo totale (T-C) e di colesterolo LDL (LDL-C) e valori normali di trigliceridi.
Nelle persone affette da ipercolesterolemia non avviene la corretta eliminazione del colesterolo in accesso attraverso il fegato. La causa è stata individuata in un’alterazione del gene del recettore delle lipoproteine a bassa densità (LDLR), localizzato sul braccio corto del cromosoma 19, che rende impossibile o imperfetto il legame con la lipoproteina LDL o con altre frazioni lipoproteiche.
Un genitore portatore di un gene alterato che causa questa condizione ha il 50% di probabilità di trasmettere questo gene a ognuno dei propri figli.
Sono note anche l’ipercolesterolemia familiare da difetto di ApoB, gene che codifica per l’apolipoproteina B e l’ipercolesterolemia autosomica dominante tipo 3 dovuta a difetti nel gene che codifica per la proteina convertasi subtilisina/kexina, tipo 9 che presentano alcune sfumature diverse nelle manifestazioni rispetto alla ipercolesterolemia familiare da mutazione del gene LDLR.
Le manifestazioni cliniche visibili possono comprendere xantomi tendinei soprattutto a carico dei talloni e delle mani, xantelastomi, archi corneali. Tali segni sono più evidenti nei soggetti omozigoti che sono privi di recettori funzionanti delle LDL e arrivano a necessitare della LDL-afaresi.
