L’Agenzia Europea per i Medicinali ha acconsentito di esaminare la richiesta di commercializzazione per KRN23, terapia farmacologica per il trattamento della ipofosfatemia X-linked (XLH).
L’EMA ha accettato di esaminare la richiesta riguardante la commercializzazione (MAA) del KRN23 per il trattamento della ipofosfatemia X-linked (XLH)
Ultragenyx Pharmaceutical e Kyowa Kirin International hanno annunciato che l’Agenzia Europea per i Medicinali (EMA) ha accettato di esaminare la richiesta riguardante la commercializzazione (MAA) di KRN23, terapia farmacologica per il trattamento della Ipofosfatemia X-linked (XLH).
La richiesta è stata depositata e accolta a fine 2016.
Ultragenyx e Kyowa Hakko Kirin hanno stretto un accordo di collaborazione e di licenza nell’agosto 2013 per sviluppare e commercializzare il KRN23.
«Sulla base dei risultati positivi emersi da diversi studi su pazienti pediatrici e adulti con XLH, stiamo cercando di ottenere l’autorizzazione alla commercializzazione al fine di accelerare l’accesso dei pazienti a questa terapia» – ha dichiarato Emil D. Kakkis, MD, Ph.D., Chief Executive Officer e presidente di Ultragenyx.
KRN23
KRN23 è un anticorpo ricombinante sperimentale monoclonale IgG1 umano diretto contro l’ormone fosfaturico FGF23 (fattore di crescita dei fibroblasti 23).
È stato scoperto da Kyowa Hakko Kirin e sviluppato da Ultragenyx e Kyowa Hakko Kirin per trattare la XLH e l’osteomalacia neoplastica TIO, patologie caratterizzate da eccesso di attività di FGF23.
KRN23 è stato progettato per legarsi al FGF23 e, di conseguenza, inibirne l’eccessiva attività biologica. Bloccando l’eccesso di FGF23 nei pazienti con XLH e TIO, KRN23 aumenta il riassorbimento di fosfato del rene e aumenta la produzione di vitamina D, che migliora l’assorbimento intestinale di fosfato e di calcio.
Sono in corso degli studi di fase III su adulti e fase II e III in pazienti pediatrici con XLH.
KRN23, inoltre, è in fase di sviluppo per la osteomalacia neoplastica (TIO), una malattia caratterizzata da tumori in genere benigni che producono livelli eccessivi di FGF23 e che può portare a grave osteomalacia, fratture, dolori muscolari e ossei e debolezza muscolare.
Ipofosfatemia X-Linked (XLH)
La XLH è un disturbo del metabolismo del fosfato causato dalla perdita di fosfato attraverso le urine che porta a grave ipofosfatemia. Questa determina un’inadeguata mineralizzazione delle ossa che porta a parecchie anomalie, tra le quali:
rachitismo,
progressivo incurvamento delle gambe,
osteomalacia,
dolore osseo,
andatura ondeggiante,
bassa statura,
insufficienza motoria,
debolezza muscolare,
frequenti pseudofratture,
stenosi spinale,
entesopatia,
osteoartrite.
La XLH è la forma ereditaria più comune di rachitismo (fragilità e indebolimento delle ossa), che viene ereditata come carattere dominante X-linked e che colpisce maschi e femmine.
La maggior parte dei pazienti pediatrici e alcuni pazienti adulti sono curati utilizzando terapie che prevedono l’assunzione di fosfato per via orale e di vitamina D attiva (calcitriolo). Tali terapie richiedono più dosi suddivise nell’arco della giornata e il monitoraggio dei potenziali rischi quali nefrocalcinosi, ipercalciuria e iperparatiroidismo.
«L’Ipofosfatemia X-linked è una condizione debilitante che provoca dolori e sofferenze cronicizzanti ai malati, per i quali attualmente non esistono trattamenti approvati in grado di agire sulle cause scatenanti – ha detto Tom Stratford, presidente e CEO di KKI. – Come Kyowa Hakko Kirin stiamo mettendo il massimo impegno nel contribuire alla salute e al benessere delle persone in tutto il mondo grazie ai progressi nella scienza e nella tecnologia. Richiedendo l’autorizzazione stiamo compiendo un passo significativo verso il miglioramento della vita dei pazienti che soffrono di ipofosfatemia X-linked».
In conseguenza della conclusione della Joint Venture europea tra Sanofi Pasteur e MSD, i vaccini entrano nel portafoglio prodotti di MSD Italia.
I vaccini entrano nel portafoglio prodotti di MSD Italia che definisce e attua autonomamente la propria strategia in quest’area grazie alla conclusione della Joint Venture europea tra Sanofi Pasteur e MSD
Dal 1 gennaio 2017, al pari di altre 18 consociate europee, MSD Italia definisce e porta avanti autonomamente la propria strategia nell’area dei vaccini.
MSD Italia è orgogliosa di proseguire il cammino intrapreso dalla JV SPMSD venti anni fa e di raccoglierne i successi da un punto di vista della sanità pubblica.
«Siamo fermamente determinati – dichiara Nicoletta Luppi, presidente e amministratore delegato di MSD Italia – a fare tutto ciò che è nelle nostre possibilità per ottimizzare, nell’ottica di una partnership chiara e trasparente, la copertura vaccinale ed aiutare a proteggere milioni di vite in Italia».
«Le nostre storie di successi nella scoperta, sviluppo, produzione e commercializzazione di vaccini – prosegue Nicoletta Luppi – rappresentano le fondamenta sulle quali costruire un futuro di salute per milioni di persone di tutte le età a livello mondiale. L’integrazione rafforzerà la nostra leadership nei vaccini e nella prevenzione delle malattie infettive: nel corso degli anni, abbiamo contribuito a prevenire malattie oggi divenute rare, come il morbillo e la parotite, o altre per le quali era impensabile pensare ad un vaccino, come l’herpes zoster o il tumore della cervice uterina».
MSD Italia
MSD Italia è la consociata italiana di Merck & Co., l’azienda farmaceutica multinazionale fondata 125 anni fa e conosciuta come MSD in tutto il mondo, ad eccezione di Stati Uniti e Canada, dove opera con il nome di Merck & Co.
In Italia, MSD è presente da 60 anni, con circa 1.000 dipendenti, un fatturato di 750 milioni di euro e forti investimenti in Ricerca non solo per numero di studi clinici condotti nel Paese (oltre 130 con quasi 1.000 centri e 6.000 pazienti coinvolti), ma anche grazie ad un piano pluriennale a sostegno della ricerca indipendente e dei giovani (oltre 40 milioni di dollari in erogazioni liberali).
MSD Italia è stata premiata, per il quarto anno consecutivo, come Best Digital Healthcare Company in Italia, come Società Leader per la CSR ed è entrata nella lista delle 5 migliori aziende per le quali lavorare secondo la classifica stilata da Top Employer Institute 2016.
Nel novembre 2015, un farmaco di MSD Italia, pembrolizumab (terapia anti-PD-1 per il trattamento del melanoma avanzato negli adulti) è stato insignito del Premio Galeno Italia, l’equivalente del Premio Nobel per il settore farmaceutico e più alto tributo alla ricerca e allo sviluppo in questo campo.
MSD
Attraverso i suoi medicinali soggetti a prescrizione, i vaccini, le terapie biologiche e i prodotti per la salute animale, MSD opera in oltre 140 Paesi con quasi 70.000 dipendenti, impegnandosi nell’aumentare l’accesso alle cure sanitarie attraverso politiche, programmi e partnership mirate.
Tre Premi Nobel per la Medicina sono stati assegnati a ricercatori MSD, l’ultimo dei quali, nel 2015, a William C. Campbell per la scoperta dell’ivermectina, la molecola per la cura della cecità fluviale (oncocercosi). Questa scoperta ha dato vita, nel 1987, al “Mectizan Donation Programme”, la più grande partnership pubblico-privato per l’eradicazione della cecità fluviale a livello globale. A partire dal 1987, MSD distribuisce gratuitamente il farmaco a tutti coloro che ne hanno bisogno, per un valore superiore ai 5 miliardi di dollari.
Per oltre 100 anni, MSD ha svolto un ruolo cruciale nella storia dei vaccini. Ogni anno, MSD mette a disposizione dei cittadini di tutto il mondo oltre 150 milioni di dosi di vaccini. Nei suoi laboratori di ricerca si sperimentano costantemente soluzioni innovative alle maggiori criticità di sanità pubblica globale. È il caso di V920, il vaccino sperimentale per ebola che, proprio nel 2016, ha ricevuto dall’Agenzia Europea dei Medicinali lo status di Priority Medicine (PRIME).
Il Comitato per i medicinali ad uso umano (CHMP) ha emesso parere positivo per Truxima®, biosimilare di rituximab.
Il CHMP dell’EMA ha espresso parere favorevole all’immissione in commercio per Truxima, biosimilare di rituximab per alcuni tumori del sangue
Mundipharma annuncia che il Comitato per i medicinali ad uso umano (CHMP) dell’Agenzia Europea per i Medicinali (EMA) si è espresso positivamente, raccomandando che a Truxima, biosimilare di rituximab, venga concessa l’autorizzazione all’immissione in commercio in UE per tutte le indicazioni del biologico di riferimento.
Il parere del CHMP verrà ora sottoposto al vaglio della Commissione Europea e, se confermato, Truxima sarebbe il primo biosimilare di rituximab ad essere approvato dalla Commissione.
Mundipharma ha anche annunciato di aver ottenuto per Truxima una licenza di distribuzione da Celltrion Sanità Hungary Kft. Se Truxima venisse approvato, Mundipharma e la sua rete di consociate indipendenti avranno diritto esclusivo di commercializzare e distribuire il prodotto in Regno Unito, Germania, Italia, Irlanda, Belgio, Lussemburgo e Paesi Bassi.
In attesa di approvazione, Truxima si candida ad essere il secondo anticorpo monoclonale biosimilare commercializzato e distribuito dalla rete Mundipharma, affiancandosi al biosimilare di infliximab, già sul mercato.
«Mundipharma si sta affermando come player di riferimento nel campo dei biosimilari, grazie alla profonda conoscenza dei mercati europei e alla comprovata esperienza in un settore tanto complesso – ha affermato Marco Filippini, general manager di Mundipharma Italia e vice coordinatore nazionale dell’Italian Biosimilars Group (IBG). – Il biosimilare di rituximab ha un enorme potenziale per i benefici che può portare ai pazienti, liberando al contempo risorse per aumentare l’accesso alle terapie o da investire in farmaci oncologici più innovativi. Per questi motivi i biosimilari stanno diventando una parte sempre più importante del nostro business in Europa; il nostro auspicio è di rafforzare in futuro la partnership con Celltrion, continuando a individuare ulteriori collaborazioni in questo settore».
Truxima
Truxima è un medicinale contenente un anticorpo monoclonale chimerico murino/umano, l’immunoglobulina G1-kappa geneticamente modificato chiamato rituximab.
Truxima è attualmente in corso di valutazione da parte dell’EMA come biosimilare del farmaco biologico MabThera® (marchio registrato detenuto da F. Hoffmann-La Roche AG).
Si prevede che, qualora venisse concessa l’autorizzazione all’immissione in commercio, le indicazioni terapeutiche di Truxima nonché il dosaggio saranno uguali a quelli del prodotto di riferimento (rituximab originator):
il linfoma non-Hodgkin (LNH),
la leucemia linfatica cronica (LCC),
l’artrite reumatoide (AR),
la granulomatosi associata a poliangite,
la poliangite microscopica.
Truxima è stato testato in studi clinici e preclinici, al fine di dimostrare la sua biosimilarità rispetto al farmaco di riferimento rituximab.
Gli studi clinici condotti su pazienti con artrite reumatoide e linfoma follicolare in stadio avanzato hanno dimostrato che Truxima ha un profilo di sicurezza, immunogenicità e farmacocinetica comparabili a quelli del rituximab originator.
Truxima sarà disponibile nei mercati europei dopo l’eventuale approvazione da parte della CE e a seguito delle necessarie scadenze brevettuali.
Truxima® è un marchio registrato di Celltrion Inc. ed è usato sotto licenza.
I biosimilari
Biosimilare è un termine utilizzato per descrivere diverse versioni di un prodotto bio-farmaceutico che sono state rese disponibili sul mercato da diverse aziende, dopo che il brevetto di esclusività del prodotto originator è scaduto.
I biosimilari sono considerati farmaci biologici, il che significa che contengono una sostanza attiva derivante da un organismo vivente.
I biosimilari sono strettamente regolati e devono necessariamente dimostrare di essere comparabili al prodotto di riferimento attraverso programmi di sviluppo che includono la qualità e dati clinici e non.
Il passaggio a indacaterolo/glicopirronio per la BPCO da un trattamento precedente ha determinato il miglioramento della funzionalità polmonare e dei sintomi.
Novartis ha annunciato i risultati positivi emersi dal primo studio su larga scala concepito per valutare gli effetti del passaggio diretto dei pazienti sintomatici con BPCO e non frequenti esacerbatori dal trattamento in corso, costituito da terapie combinate a base di steroidi e broncodilatatori ad azione prolungata, al duplice broncodilatatore indacaterolo/glicopirronio 110/50 mcg.
Lo studio CRYSTAL
CRYSTAL è uno studio prospettico, randomizzato, in aperto, multicentrico, pragmatico della durata di 12 settimane.
I pazienti sono stati reclutati in quattro gruppi sulla base del trattamento precedente e dei sintomi, e randomizzati al passaggio diretto a Seebri®Breezhaler® (glicopirronio) 50 mcg o a Ultibro® Breezhaler® (indacaterolo/glicopirronio) 110/50 mcg una volta al giorno oppure alla prosecuzione del trattamento precedente.
In totale sono stati randomizzati 4.389 pazienti sintomatici con BPCO di grado moderato e non frequenti esacerbatori (al massimo una esacerbazione nell’anno precedente). 2.159 pazienti hanno ricevuto Ultibro Breezhaler o hanno continuato la loro terapia basale. I bracci di trattamento con Seebri Breezhaler non avevano valore di potenza statistica a causa della bassa dimensione campionaria.
Lo studio è stato concepito per mimare la pratica clinica. Pertanto il passaggio da un trattamento all’altro è avvenuto senza un periodo di wash-out.
Gli obiettivi co-primari dello studio erano:
superiorità di Ultibro Breezhaler rispetto a LABA, LAMA e LABA+ICS in termini di miglioramento della funzionalità polmonare (trough FEV1) e della dispnea (indice di dispnea transitoria) alla settimana 12;
superiorità di Seebri Breezhaler rispetto al precedente trattamento con SABA e/o SAMA (Beta-agonista ad azione breve e/o antagonista muscarinico ad azione breve) in termini di miglioramento della funzionalità polmonare (trough FEV1) e della dispnea (indice di dispnea transitoria) alla settimana 12;
non inferiorità di Seebri Breezhaler rispetto al precedente trattamento con LABA o LAMA in termini di miglioramento della funzionalità polmonare (trough FEV1) e della dispnea (indice di dispnea transitoria) alla settimana 12.
I risultati dello studio CRYSTAL
Nello studio CRYSTAL, i pazienti con BPCO moderata la cui terapia in corso (LABA+ICS [agonista beta2-adrenergico ad azione prolungata + corticosteroidi per inalazione (combinazioni libere o a dose fissa)] o LABA o LAMA (antagonisti muscarinici ad azione prolungata) è stata sostituita da indacaterolo/glicopirronio hanno manifestato un miglioramento importante della funzionalità polmonare (trough FEV1) e della dispnea [Indice di dispnea transitoria (TDI)] alla dodicesima settimana (p<0,0001).
Inoltre, nello studio CRYSTAL, Ultibro Breezhaler è risultato ben tollerato.
«I risultati riportati sono significativi poiché mostrano per la prima volta l’effetto positivo del passaggio diretto da altri trattamenti per la BPCO, come le terapie combinate a base di steroidi per inalazione, a Ultibro Breezhaler – ha affermato Vasant Narasimhan, Global Head Drug Development e Chief Medical Officer di Novartis. – Avendo dimostrato che l’uso di Ultibro Breezhaler permette di ottenere un miglior controllo dei sintomi, lo studio CRYSTAL avalla ulteriormente la raccomandazione di limitare il ricorso a terapie a base di steroidi solo alle specifiche tipologie di pazienti che le necessitano veramente».
La combinazione indacaterolo/glicopirronio
Ultibro Breezhaler (indacaterolo/glicopirronio) 110/50 mcg è un duplice broncodilatatore LABA/LAMA in monosomministrazione giornaliera.
Il suo uso è approvato nell’Unione Europea (UE) come terapia broncodilatatoria di mantenimento per alleviare i sintomi in pazienti adulti con BPCO.
Gli studi clinici hanno dimostrato che il farmaco determina un miglioramento statisticamente significativo della broncodilatazione rispetto alle terapie standard ampiamente utilizzate al momento, ossia SFC 50/500 mcge tiotropio open-label (18 mcg).
Ultibro Breezhaler è attualmente l’unica terapia non steroidea a offrire ai medici prescrittori una superiorità clinicamente dimostrata rispetto alla maggiormente prescritta combinazione ICS/LABA (Seretide® Accuhaler® [salmeterolo/fluticasone] 50 microgrammi / 500 microgrammi / dose di polvere per inalazione [Seretide e Accuhaler sono marchi registrati del gruppo di società GlaxoSmithKline]) per la prevenzione delle esacerbazioni della BPCO.
Ultibro Breezhaler è attualmente approvato per l’uso in oltre 90 paesi in tutto il mondo, inclusi paesi all’interno della UE e in America Latina, Giappone, Canada, Svizzera e Australia.
Glicopirronio bromuro
Seebri Breezhaler (glicopirronio bromuro) 50 mcg è un broncodilatatore LAMA in monosomministrazione giornaliera.
Il suo uso è approvato nell’Unione Europea (UE) come trattamento broncodilatatore di mantenimento per alleviare i sintomi in pazienti adulti con BPCO.
Seebri Breezhaler è approvato per l’uso in oltre 90 paesi, inclusi paesi all’interno della UE e in America Latina, in Giappone, Canada, Svizzera e Australia.
Il glicopirronio, alcuni suoi usi e la proprietà intellettuale della formulazione sono stati concessi in esclusiva a Novartis nell’aprile 2005 da Sosei e Vectura.
Edoxaban per i pazienti con TEV a più alto rischio si è dimostrato altrettanto efficace e più sicuro di warfarin.
Edoxaban per i pazienti con TEV a più alto rischio è altrettanto efficace e più sicuro di warfarin nel prevenire le recidive
Le sottoanalisi del trial Hokusai–VTE, presentate nel simposio satellite organizzato da Daiichi Sankyo durante il Congresso Italiano di Cardiologia (SIC) 2016, dimostrano che edoxaban per la prevenzione delle recidive di tromboembolia venosa (TEV) è altrettanto efficace e più sicuro di warfarin nei pazienti affetti da embolia polmonare con disfunzione ventricolare destra, e in soggetti fragili che hanno assunto il dosaggio ridotto a 30 mg/dieo che hanno prolungato il trattamento fino a 12 mesi.
«La ricerca scientifica nel campo della terapia anticoagulante non ha tanto mirato a perseguire una maggiore efficacia nei confronti della cura tradizionale col Warfarin, che già dimostra notevole validità nell’ambito delle patologie tromboemboliche, quanto di ottenere un farmaco più sicuro, agevole da assumere e semplice nel dosaggio. Avere trovato nell’edoxaban questi requisiti rappresenta un punto di vantaggio, visto che proprio nei pazienti più critici, quelli sottopeso, quelli con compromessa funzione renale, quelli con peggiore prognosi di malattia, l’edoxaban ha evidenziato superiorità e evidente riduzione delle emorragie nei confronti del warfarin» – ha spiegato Andrea Fontanella, presidente Nazionale della FADOI, direttore del Dipartimento di Medicina dell’Ospedale Fatebenefratelli di Napoli.
Lo studio Hokusai-VTE su edoxaban vs warfarin
Hokusai-VTE è uno studio randomizzato, in doppio cieco, condotto su 8.292 pazienti in cui edoxaban in monosomministrazione giornaliera è stato confrontato con il warfarin per il trattamento e la prevenzione di recidive di tromboembolia venosa.
Edoxaban ha dimostrato la non-inferiorità in termini di efficacia rispetto al warfarin e una riduzione significativa dei sanguinamenti maggiori e non maggiori clinicamente rilevanti.
Analisi del trial Hokusai-VTE in pazienti con disfunzione ventricolare destra
Nel trial Hokusai-VTE è stata prespecificata un’analisi per cui nei pazienti con embolia polmonare veniva misurato il dosaggio di un marker plasmatico di disfunzione ventricolare destra, la porzione N-terminale del proBNP (NTproBNP). Il BNP è un ormone prodotto dall’atrio del cuore in risposta ad un eccessivo allungamento delle sue cellule muscolari. Le cellule muscolari degli atri cardiaci si allungano in maniera eccessiva quando queste camere si riempiono troppo di sangue; ciò che accade per esempio in presenza di embolia polmonare quando, a causa dell’ostruzione di un’arteria polmonare, si crea a monte (atrio destro) un accumulo di sangue e quindi una dilatazione della camera cardiaca.
In studi precedenti, la disfunzione ventricolare destra veniva definita quando il livello del NT-proBNP era ≥500 pg/ml, e la positività di questo marker è risultata essere predittiva di un aumento del rischio di mortalità nelle prime settimane dalla diagnosi.
Questo esame di laboratorio è stato eseguito in circa il 90% dei pazienti con embolia polmonare (1484 trattati con edoxaban e 1505 trattati con warfarin) ed è risultato essere alterato con un valore ≥500 pg/ml nel 30% e nel 32% dei pazienti, rispettivamente.
Nel 30% dei pazienti che presentava embolia polmonare con disfunzione ventricolare destra, quindi una patologia più severa e con un indice prognostico più sfavorevole, la recidiva di TEV nel braccio edoxaban è risultata essere la metà rispetto a quella nel braccio warfarin, con una riduzione del rischio relativo del 48%.
Analisi del trial Hokusai-VTE su edoxaban in dose ridotta
In quei pazienti che necessitano di una dose ridotta a causa delle loro condizioni cliniche (clearance di creatinina di 30–50 ml/minuto, peso corporeo ≤ 60 kg o in terapia con alcuni inibitori della glicoproteina P), edoxaban 30 mg in monosomministrazione giornaliera si è dimostrato altrettanto efficace e più sicuro del warfarin nella riduzione dei sanguinamenti (7,9% vs 12,8% HR=0,62; 95 % CI: 0,44–0,86; p < 0,01 per superiorità).
L’analisi ha evidenziato come la dose di edoxaban di 30 mg era correlata a livelli ematici lievemente più bassi di edoxaban, mostrando tuttavia la stessa efficacia nel prevenire le recidive di TEV rispetto ai soggetti trattati con la dose piena di 60 mg.
Sottoanalisi del trial Hokusai-VTE sull’estensione del trattamento con edoxaban
Un’ulteriore sottoanalisi ha valutato il rischio/beneficio dell’estensione del trattamento con edoxaban rispetto al warfarin fino a 12 mesi, prolungandolo oltre i 3 mesi previsti dalla terapia standard.
Nei pazienti affetti da tromboembolia venosa che richiedono una estensione del trattamento per prevenirne le recidive, i risultati hanno dimostrato non solo che edoxaban è altrettanto efficace ma è anche associato a un minor numero di sanguinamenti maggiori rispetto al warfarin (0,3% vs 0,7% HR= 0,45; 95% CI: 0,22-0,92).
Roche ha annunciato l’avvio in Italia di un programma di studio di fase II sull’atrofia muscolare spinale di tipo I, II e III che valuterà la sicurezza, la tollerabilità e l’efficacia di RG7916.
Il programma di ricerca è volto a identificare nuove soluzioni terapeutiche per l’atrofia muscolare spinale, per la quale ancora non esistono soluzioni approvate.
L’Italia è il primo paese ad avviare questo importante programma con lo studio SUNFISH, su RO7034067 in pazienti con SMA di tipo II e III, e lo studio FIREFISH su RO7034067 in pazienti affetti da SMA di tipo I.
La nuova molecola RG7916 sarà valutata in pazienti con SMA di tipo I, II e III
«Ci auguriamo davvero che questi nuovi studi diano risultati positivi, perché per chi soffre di SMA ogni piccolo passo in avanti è una conquista – ha commentato Eugenio Mercuri, direttore Neuropsichiatria infantile del Policlinico Universitario A. Gemelli di Roma. – L’atrofia muscolare spinale ha un impatto pesante nella vita di tutti i giorni, non solo per i pazienti, ma anche per le loro famiglie e per chi li supporta. Si tratta infatti di una patologia degenerativa debilitante».
RG7916
RG7916 è una nuova molecola in fase di sviluppo clinico amministrata per via orale.
È studiata in pazienti giovani e adulti affetti da SMA di tipo I, II e III.
RG7916 agisce sui livelli della proteina SMN modificando lo splicing di SMN2 verso la produzione di tutta la lunghezza dell’mRNA della SMN.
La proteina SMN, che contribuisce al corretto funzionamento dei neuroni motori ed è carente nelle persone affette da SMA, è codificata normalmente dal gene SMA1.
«Siamo orgogliosi di poter annunciare un nuovo passo nella lotta contro questa terribile patologia – ha commentato Alfonso Gentile, Medical Director di Roche Italia. – Oltre a RG6083, una molecola appartenente alla famiglia dei modulatori del poro mitocondriale, sviluppata da Trophos,società biotecnologica francese acquisita da Roche nel 2015, è in sviluppo clinico una nuova molecola, RG7916, che agisce sui livelli della proteina SMN. Con lo studio SUNFISH, ed a breve anche con lo studio FIREFISH, avremo la possibilità di raccogliere dati ed informazioni per dare risposte ai bisogni concreti di tanti bambini e giovani adulti che sono costretti a convivere con questa terribile patologia».
L’atrofia muscolare spinale è una patologia genetica rara e debilitante, più frequentemente diagnosticata nei bambini. È dovuta alla carenza della proteina SMA, fondamentale per il corretto funzionamento dei motoneuroni.
L’atrofia muscolare spinale è a trasmissione autosomica recessiva causata da mutazioni in omozigosi del gene SMN1. La malattia, infatti, è sviluppata solamente nelle persone mancanti di entrambe le copie del gene SMN1. Le persone mancanti di una sola copia del gene SMN1 sono portatori sani.
Il gene SMN1 è situato in una regione duplicata/invertita in 5q13. Nella stessa regione è presente il gene SMN2, che differisce da SMN1 per pochi nucleotidi. Entrambi i geni codificano la proteina SMN, ma la maggior parte delle trascrizioni di SMN2 sono prive dell’esone 7 (SMN-delta7). Quindi, in presenza di mutazioni che inattivano la trascrizione di entrambi i geni SMN1, SMN2 non è in grado di produrre una quantità sufficiente di proteina tale da prevenire l’insorgenza della malattia.
La SMA (atrofia muscolare spinale) è una malattia genetica neuromuscolare rara dovuta alla carenza di proteina SMN a causa di mutazioni in omozigosi del gene SMN1
La malattia porta alla progressiva degenerazione del motoneurone, ovvero alla mancanza di controllo del movimento muscolare e, a seconda della forma, può causare la perdita della forza fisica, la capacità di camminare, di mangiare o respirare.
È la più comune causa genetica di mortalità infantile ed è considerata una delle malattie rare più comuni.
Classificazione della SMA
L’atrofia muscolare spinale è classificata in 4 diverse forme a seconda della gravità clinica: il tipo I e II si presentano durante l’infanzia; il tipo III, anche nell’adulto; mentre il tipo IV solo in età adulta.
SMA di tipo I
La SMA di tipo I rappresenta la forma più grave e compare solitamente nei primi sei mesi d’età, causando una profonda debolezza muscolare e compromettendo inevitabilmente la capacità motoria. I bambini affetti da SMA di tipo I non riescono a stare seduti, a svolgere autonomamente attività semplici ed automatiche come mantenere eretto il capo e deglutire. Il progressivo indebolimento dei muscoli del torace aumenta il rischio di infezioni respiratorie e causa una scarsa crescita polmonare. Comporta un alto tasso di mortalità, non permettendo al 90% dei bambini nati con questa patologia di sopravvivere al secondo anno di età.
SMA di tipo II
La SMA di tipo II, nota anche come SMA intermedia o cronica infantile, presenta sintomi che includono la debolezza muscolare e ipostenia, e che compaiono solitamente tra i 6 ed i 18 mesi di età. I pazienti affetti da questa tipologia di atrofia sono in genere in grado di sedersi autonomamente, ma non di camminare. Vanno incontro ad un grave e progressivo peggioramento della disabilità motoria che spesso porta a necessitare cure 24 ore al giorno e per tutta la vita. Gli individui con SMA di tipo II spesso sviluppano una grave scoliosi. La debolezza dei muscoli del torace porta a un elevato rischio di infezioni respiratorie severe. La gravità e la progressione della patologia si differenziano da persona a persona, tanto che l’aspettativa di vita varia dalla prima infanzia fino all’età adulta.
SMA di tipo III
Nella SMA di tipo III i sintomi di debolezza muscolare compaiono tra i primi 18 mesi e l’età adulta. Comportano difficoltà nel camminare, debolezza muscolare e aumento del rischio di infezioni respiratorie. Un numero significativo di persone con SMA di tipo III perde la capacità di deambulare dalla quarta decade, può sviluppare una grave scoliosi e altri problemi ortopedici.
SMA di tipo IV
Il tipo IV, invece, considerato la forma adulta di SMA, è meno comune e colpisce gli adulti. È caratterizzata da una progressione più lenta dei sintomi, che influiscono principalmente sulla capacità di camminare. I sintomi compaiono solitamente dopo i 35 anni. I pazienti possono avere un’aspettativa di vita normale.
Pfizer annuncia i risultati positivi di uno studio clinico di fase III su pregabalin nella terapia dell’epilessia in età pediatrica.
Pregabalin per l’epilessia in età pediatrica è in grado di ridurre in maniera statisticamente significativa la frequenza degli attacchi rispetto al placebo
Lo studio ha valutato l’utilizzo di pregabalin (Lyrica®) in capsule e soluzione orale somministrato come terapia aggiuntiva per il trattamento di pazienti con epilessia di età compresa tra i 4 e i 16 anni con attacchi parziali.
I risultati dimostrano che la somministrazione di pregabalin al dosaggio di 10 mg/kg/die è in grado di ridurre in maniera statisticamente significativa la frequenza degli attacchi rispetto al placebo.
Lo studio rientra in un più ampio programma clinico, composto da sei trial, volto a valutare l’efficacia di pregabalin come terapia aggiuntiva nel trattamento dell’epilessia in età pediatrica.
Lo studio di fase III multicentrico è stato condotto in 18 paesi coinvolgendo 295 soggetti dai 4 a 16 anni d’età.
Lo studio di 12 settimane, in doppio cieco, controllato vs placebo, randomizzato, a gruppi paralleli, valuta due dosi fisse di pregabalin.
I soggetti sono stati randomizzati a ricevere placebo, pregabalin 2,5 mg/kg/die o pregabalin 10 mg/kg/die.
Il profilo di sicurezza osservato in questo studio è stato coerente con quello conosciuto per pregabalin negli adulti. Non sono stati riferiti dati inattesi sulla sicurezza.
Gli eventi avversi più comuni con pregabalin 10 mg/kg/die in questo studio sono stati sonnolenza, febbre e aumento di peso e di appetito. Con pregabalin 2,5 mg/kg/die, sono stati sonnolenza, infezioni delle alte vie respiratorie, rinofaringiti e tosse.
Pregabalin
Pregabalin è un anticonvulsivante, ansiolitico, analgesico, analogo strutturale del neurotrasmettitore GABA (3-isobutil GABA).
Pregabalin è approvato in più di 130 Paesi con varie indicazioni come:
dolore neuropatico diabetico
fibromialgia
nevralgia posterpetica
ansia
epilessia negli adulti con crisi parziali che assumono uno o più farmaci per le convulsioni.
In Italia Lyrica è approvato come terapia aggiuntiva nel trattamento dell’epilessia negli adulti.
L’epilessia
L’epilessia è un disordine cronico caratterizzato da ricorrenti e non provocate crisi convulsive in adulti e bambini.
Sessantacinque milioni di persone nel mondo hanno l’epilessia, tre milioni negli USA, di cui il 10% in età pediatrica. Si stima che una persona su 26 negli Stati Uniti svilupperà l’epilessia a un certo punto nella propria vita.
I dati real life su omalizumab per l’asma allergico grave (AAG) in 10 anni di impiego ne confermano il profilo di tollerabilità e l’efficacia anche in ambito pediatrico.
Il farmaco biologico omalizumab per l’asma allergico grave (AAG) compie 10 anni
Omalizumab, farmaco di Novartis, appartiene alla classe degli anticorpi monoclonali anti-IgE (anti-immunoglobuline E). Questo farmaco ha aperto la strada alla terapia biologica nell’Asma Allergico Grave, come ribadito anche nei Congressi “Pneumo Magna Graecia” e “Highlights in Allergy and Respiratory diseases”.
Ivantaggi consistenti e clinicamente significativi per la qualità di vita dei pazienti con AAG, pongono il farmaco biologico al centro della scelta terapeutica per coloro che non rispondono ai trattamenti tradizionali (Step 5 Linee Guida GINA – Global INitiative for Asthma).
L’asma allergico grave
L’asma allergico grave è una patologia complessa caratterizzata dalla iperproduzione di immunoglobuline E (IgE) in risposta agliallergeni ambientali (quali acari della polvere, pollini e muffe).
Le linee guida internazionali GINA stabiliscono il raggiungimento del controllo ottimale della patologia quale obiettivo primario nella gestione del paziente. Non controllare questa malattia comporta il persistere dei sintomi e l’insorgere di frequenti riacutizzazioni, che spesso possono causare l’ospedalizzazione e addirittura mettere a rischio la vita stessa del paziente.
La maggior parte dei pazienti con asma grave soffre di asma allergico.
L’asma è un problema mondiale e un consistente onere sociale ed economico per i sistemi sanitari.
Secondo l’OMS oltre 300 milioni di persone soffrono di questa condizione nel mondo; la Global INitiative for Asthma (Gina) stima che in Europa ci siano oltre 30 milioni di asmatici.
Terapia biologica per il trattamento dell’asma allergico grave
«Le immunoglobuline E (IgE) hanno un ruolo molto importante nell’asma allergico grave in quanto sono capaci di influenzare la funzione e, di conseguenza, l’attività di molte cellule comunque coinvolte nella patogenesi della malattia asmatica – afferma Andrea Matucci, dirigente medico del Reparto di Immunologia AOU Careggi di Firenze. – Il futuro del trattamento delle forme gravi di asma è affidato alle terapie biologiche che permettono di ottenere una migliore gestione della malattia e una medicina, per così dire, personalizzata. Omalizumab è l’esempio di farmaco biologico diretto su un “bersaglio” preciso, in questo caso le IgE».
Girolamo Pelaia, professore ordinario di Malattie dell’Apparato Respiratorio e direttore della Scuola di Specializzazione in Malattie dell’Apparato Respiratorio presso l’Università Magna Graecia di Catanzaro, rileva:
«10 anni di impiego dell’anticorpo monoclonale anti-IgE omalizumab nel trattamento dell’asma allergico grave hanno dimostrato che questo farmaco è caratterizzato da un ottimo pattern di tollerabilità e, soprattutto, da un solido profilo di efficacia, confermato negli anni, che ha consentito di rivoluzionare la terapia dell’asma di natura allergica in oltre 100.000 pazienti nel mondo. Il trattamento è in grado di ridurre la frequenza e la gravità delleriacutizzazioni dell’asma, migliorando anche i sintomi respiratori dei pazienti e la loro qualità di vita».
«Questi effetti – continua Girolamo Pelaia – dipendono dalla capacità di omalizumab di legarsi specificamente alle IgE umane, formando così degli immuno-complessi che impediscono alle IgE di attivare i loro recettori ad alta e bassa affinità, espressi dalle cellule immuno-flogistiche quali mastociti, basofili, eosinofili, cellule dendritiche e linfociti B. Poichè a livello delle vie aeree i recettori per le IgE sono presenti anche sulle cellule strutturali come le cellule epiteliali bronchiali e le fibrocellule muscolari lisce, omalizumab può modulare gli eventi strutturali relativi al rimodellamento della parete bronchiale, con possibili riflessi positivi sulla storia naturale dell’asma».
Celgene ha presentato i risultati dello studio tnAcity su nab-Paclitaxel per il carcinoma mammario triplo negativo metastatico. Nab-Paclitaxel è paclitaxel legato all’albumina formulato in nanoparticelle (Abraxane®).
Presentati i risultati dello studio tnAcity su nab-Paclitaxel per il carcinoma mammario triplo negativo metastatico: con carboplatino migliora la PFS rispetto a nab-Paclitaxel + gemcitabina o carboplatino + gemcitabina
I dati dello studio tnAcity dimostrano una sopravvivenza libera da progressione significativamente maggiore con nab-Paclitaxel + carboplatino come trattamento sperimentale di prima linea metastatica nel carcinoma mammario triplo negativo metastatico rispetto ai regimi a base di nab-Paclitaxel + gemcitabina o carboplatino + gemcitabina.
I risultati sono stati presentati in occasione del San Antonio Breast Cancer Symposium 2016 (SABCS).
Lo studio tnAcity su nab-Paclitaxel per il carcinoma mammario triplo negativo metastatico
tnAcity è uno studio clinico randomizzato di fase II, multicentrico, in aperto condotto in 139 centri in 12 Paesi. Lo studio ha valutato la sicurezza e l’efficacia dell’impiego sperimentale di un regime di trattamento settimanale con Abraxanein associazione a carboplatino o gemcitabina come trattamento di prima linea per pazienti con carcinoma mammario triplo negativo metastatico (mTNBC) rispetto ad un regime con gemcitabina + carboplatino.
La fase II dello studio tnAcity ha valutato 191 pazienti con carcinoma mammario triplo negativo metastatico (mTNBC) non sottoposte a precedente chemioterapia sistemica per il trattamento del carcinoma mammario triplo negativo metastatico, con un performance status pari a 0 o 1 secondo i criteri ECOG. Le pazienti sono state randomizzate a uno dei tre bracci di trattamento:
Abraxane125 mg/m2 + carboplatino AUC 2,
Abraxane125 mg/m2 + gemcitabina 1000 mg/m2
carboplatino AUC 2 + gemcitabina 1000 mg/m2 somministrato settimanalmente ai giorni 1 e 8 di un ciclo di 21 giorni.
L’età mediana in ciascun braccio di trattamento era di 55 anni (Abraxane+ carboplatino), 53 (Abraxane + gemcitabina) e 59 (carboplatino + gemcitabina).
L’endpoint primario dello studio di fase II era la sopravvivenza libera da progressione (PFS) valutata dallo sperimentatore.
Gli endpoint secondari valutati nello studio hanno incluso la sopravvivenza globale (OS) e l’ORR (objective response rate).
I risultati dello studio tnAcity su nab-Paclitaxel per il carcinoma mammario triplo negativo metastatico
Nello studio è stato osservato che il regime di combinazione sperimentale settimanale a base di Abraxane + carboplatino ha presentato una sopravvivenza libera da progressione (PFS) significativamente maggiore (7,4 mesi) rispetto ai regimi settimanali a base di Abraxane + gemcitabina (5,4 mesi; P=0,02, HR 0,60 (IC al 95%, 0,39-0,93)) o di carboplatino + gemcitabina (6,0 mesi; P= 0,03, HR 0,61 (IC al 95%, 0,39-0,94)) come trattamento di prima linea per le pazienti con mTNBC.
Nello studio tnAcity è stato inoltre osservato come le pazienti trattate con il regime a base di Abraxane + carboplatino avessero una durata di trattamento mediana superiore (25 settimane) rispetto ai pazienti trattati con Abraxane+ gemcitabina (18,1 settimane) o carboplatino + gemcitabina (20,1 settimane).
«I risultati dello studio sperimentale tnAcity, al quale l’Italia ha partecipato con un contributo rilevante per numero di centri partecipanti e pazienti, rappresentano un avanzamento molto importante per le donne con carcinoma mammario triplo negativo metastatico, un tumore per il quale fino ad oggi le terapie alternative alla chemioterapia erano assai limitate – afferma Pierfranco Conte, professore ordinario di Oncologia Medica all’Università degli Studi di Padova – i dati ottenuti stabiliscono un nuovo standard terapeutico, con notevoli vantaggi non solo in termini di sopravvivenza globale, ma anche per le caratteristiche di questo farmaco che può essere utilizzato senza cortisone e può essere associato a immunoterapici».
«I risultati di tnAcity sono incoraggianti e mostrano che un regime terapeutico contenente Abraxane può risultare efficace in un tipo di tumore mammario per il quale sono disponibili pochi trattamenti, consentendo in questo modo ai ricercatori di comprendere maggiormente come trattare il carcinoma mammario triplo negativo metastatico – afferma Michael Pehl, presidente della Divisione di Oncoematologia di Celgene. – Celgene conferma il proprio impegno a sostenere la ricerca sul carcinoma mammario per identificare regimi di trattamento per le pazienti con tumori aggressivi e in aree con limitate opzioni terapeutiche».
Gli eventi avversi più comuni di grado ≥3 emersi durante il trattamento (TEAE) e osservati nel corso dello studio – rispettivamente nei bracci di trattamento con Abraxane + carboplatino, Abraxane + gemcitabina e carboplatino + gemcitabina – sono stati principalmente di natura ematologica, comprendendo neutropenia (42%, 27%, 52%), anemia (13%, 12%, 27%), trombocitopenia (9%, 7%, 28%), leucopenia (6%, 3%, 11%), neutropenia febbrile (5%, 2%, 0%), neuropatia periferica (5%, 7%, 2%) e spossatezza (3%, 15%, 3%).
Il trattamendo mediano è risultato essere di 8 cicli per il braccio Abraxane + carboplatino, e di 6 cicli per i bracci Abraxane + gemcitabina e carboplatino + gemcitabina.
La percentuale di pazienti che ha interrotto il trattamento cui erano state assegnate a causa di un TEAE è stata pari al 45% per Abraxane + carboplatino e al 25% per gli altri bracci. Gli AE più comuni che hanno determinato l’interruzione del trattamento sono stati trombocitopenia, anemia, neutropenia e ipersensibilità al farmaco.
«Il carcinoma mammario triplo negativo in fase metastatica è uno dei tipi di tumore più difficili da trattare per medici e pazienti: trovare opzioni terapeutiche efficaci rimane tuttora un’importante esigenza medica non ancora soddisfatta – afferma Denise A. Yardley, sperimentatore senior del Breast Cancer Research Program e Sperimentatore Principale del Sarah Cannon Research Institute. – Questi dati vanno ad aggiungersi alle conoscenze su Abraxane nel carcinoma mammario triplo negativo metastatico, malattia che necessita di ulteriori ricerche».
Alla luce della rapida evoluzione del panorama dei trattamenti del carcinoma mammario, principalmente orientato alle terapie immuno-oncologiche, Celgene ha deciso di non proseguire con la fase III dello studio tnAcity. Nell’ambito della ricerca sul carcinoma mammario, l’Azienda focalizzerà invece il proprio supporto sulle combinazioni Abraxane/Immunoterapia e si impegnerà a trasferire i risultati di tnAcity alle attuali e future ricerche su Abraxane nel trattamento del carcinoma mammario per le pazienti con esigenze mediche solo in minima parte soddisfatte.
Abraxane non è indicato per il trattamento di prima linea del carcinoma mammario, o per i regimi di trattamento studiati in tnAcity.
Ulteriori dati su Abraxane presentati al SABCS
Ulteriori studi investigator initiated presentati al SABCS hanno inoltre valutato l’impiego sperimentale di Abraxane come trattamento neoadiuvante in pazienti con carcinoma mammario mai trattato in precedenza e come terapia di induzione e di mantenimento per pazienti con carcinoma mammario metastatico HER2-negativo.
