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Rivaroxaban vs warfarin per la FANV nella prevenzione dell’ictus

Uno studio statunitense di real life indica che rivaroxaban protegge contro l’ictus più del warfarin

15 Dicembre 2018

Negli Stati Uniti uno studio retrospettivo su oltre 20.000 pazienti con fibrillazione atriale non-valvolare conferma i benefici di rivaroxaban nella pratica clinica. Nello studio di vita reale, rivaroxaban è stato associato a significativi benefici, tra i quali la riduzione del rischio di ictus di circa il 37%, della gravità dell’ictus del 62% e della mortalità post-ictus del 64%, in confronto a warfarin.

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Bayer AG e il suo partner di sviluppo Janssen Research & Development, LLC hanno presentato, in occasione del Congresso dell’American Heart Association (AHA) tenutosi il 10-12 novembre 2018, nuovi risultati di real life sulla riduzione significativa del numero di ictus nei pazienti con fibrillazione atriale non-valvolare (FANV) trattati con rivaroxaban, inibitore orale del Fattore Xa, rispetto ai pazienti in terapia con warfarin. Inoltre, nei soggetti in terapia con rivaroxaban è stata riscontrata una minor gravità dell’ictus e della mortalità associata a ictus.

«Gli ictus causati da fibrillazione atriale tendono a essere di maggior gravità e a comportare maggiori danni irreversibili, in termini di disabilità e mortalità, rispetto agli ictus per altre cause. Pertanto proteggere questi pazienti dall’ictus dovrebbe essere la principale priorità dei medici – dichiara Mark Alberts, membro dell’American Heart Association, Direttore della Neurologia, Dirigente Medico dell’Ayer Neuroscience Institute dell’Ospedale di Hartford – Questo studio retrospettivo evidenzia che rivaroxaban ha comportato minori eventi di ictus rispetto a warfarin, ma quello che più colpisce sono le evidenze di vita reale dei benefici salvavita del farmaco e il numero significativamente inferiore di ictus gravi e invalidanti, sempre in confronto a warfarin».

Lo studio retrospettivo statunitense su rivaroxaban vs warfarin per la FANV nella prevenzione dell’ictus

Lo studio di coorte retrospettivo ha utilizzato i dati relativi a oltre 20.000 soggetti che hanno avviato una terapia con rivaroxaban o warfarin entro 30 giorni dalla prima diagnosi di fibrillazione atriale non-valvolare.

I dati di questi soggetti provengono dal database assicurativo-sanitario statunitense Optum Clinformatics^®.

In questo studio i pazienti sono stati seguiti dall’inizio della terapia sino al termine dello studio stesso, determinando le diagnosi di ictus o decesso. Nei pazienti che hanno avuto un ictus i ricercatori ne hanno valutato la gravità e la mortalità entro 30 giorni.

In particolare, lo studio ha arruolato soggetti che hanno avviato la terapia con rivaroxaban (6.876 pazienti) o con warfarin (13.597 pazienti) entro 30 giorni dalla prima diagnosi di Fibrillazione Atriale non-valvolare (FANV) nel periodo compreso fra il 2011 e il 2017.

I criteri di inclusione hanno compreso: punteggio CHA₂DS₂-VASc pari o superiore a 2 (ovvero rischio di ictus da moderato ad elevato), assenza di precedente ictus e nessuna terapia anticoagulante, per almeno sei mesi precedenti la diagnosi di fibrillazione atriale. Al basale i due gruppi presentavano caratteristiche simili, tra le quali indice di comorbidità e punteggio CHA₂DS₂-VASc. L’età media era rispettivamente di 73 e 76 anni e il follow-up medio rispettivamente di 23 e 29 mesi.

L’ictus è stato classificato, nel contesto ospedaliero, mediante i codici ICD-9 -10. I codici ICD sono i Codici di Classificazione Internazionale delle Patologie definiti dall’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS). Sono codici diagnostici che comprendono tutti gli aspetti della diagnosi medica e sono un elemento essenziale del processo di codifica medica/fatturazione.

La mortalità post-ictus è valutata entro 30 giorni.

La gravità dell’ictus è stata definita utilizzando la Scala per l’Ictus delNational Institute of Health, che fornisce una misura quantitativa del deficit neurologico associato all’ictus; l’ictus grave è identificato con un punteggio pari o superiore a 16.

Risultati dello studio retrospettivo statunitense su rivaroxaban vs warfarin per la FANV nella prevenzione dell’ictus

Rivaroxaban ha ridotto complessivamente gli eventi di ictus del 37% (Hazard Ratio (HR)=0,63 Intervallo di Confidenza (IC) al 95% 0,53 – 0,76). Fra i soggetti che hanno avuto un ictus durante lo studio, quelli che erano in terapia con rivaroxaban hanno avuto ictus di minore gravità, rispetto ai soggetti in terapia con warfarin.

Rivaroxaban è stato associato a una riduzione del rischio di ictus grave del 62% (HR=0,38 IC al 95% 0,16 – 0,90). Inoltre, nei soggetti in terapia con rivaroxaban è stato riscontrato un rischio di mortalità post-ictus entro 30 giorni significativamente inferiore rispetto al gruppo in terapia con warfarin. Nello specifico, rivaroxaban ha ridotto il rischio di mortalità post-ictus entro 30 giorni del 64% (HR=0,36 IC al 95% 0,19 – 0,67).

Simposio Protezione su misura per pazienti con malattie cardiovascolari

Alla «Protezione su misura per pazienti con malattie cardiovascolari» è dedicato un Simposio organizzato da Bayer all’interno del 79° Congresso SIC – Società Italiana di Cardiologia (Roma 14-17 dicembre 2018).

Si è parlato di fibrillazione atriale, coronaropatie, arteriopatie, tromboembolismo venoso, insufficienza renale, malattie oncologiche e di come sta cambiando l’approccio a queste patologie nel paziente “fragile” con le nuove evidenze di rivaroxaban.

Fibrillazione atriale e rischio di ictus

La fibrillazione atriale è un’anomalia del ritmo cardiaco che colpisce 33,5 milioni di persone nel mondo [dati: Chugh SS, Havmoeller R, Narayanan K, Singh D, Rienstra M, Benjamin EJ, Gillum RF, Kim YH, McAnulty JH, Zheng ZJ, Forouzanfar MH. Worldwide epidemiology of atrial fibrillation: a Global Burden of Disease 2010 Study.Circulation. 2013:CIRCULATIONAHA-113]. In Italia ha una prevalenza stimata fra l’1% e il 2% della popolazione generale, e ben del 10% degli ultra-ottantenni.

La fibrillazione atriale è associata a un aumento di cinque volte del rischio di ictus rispetto alla popolazione generale ed è causa del 15-20% di tutti gli ictus trombo-embolici.

In Italia l’ictus è responsabile ogni anno del 10 – 12% di tutti i decessi, per questo motivo richiede un’importante gestione preventiva dei fattori di rischio.

In presenza di fibrillazione atriale, per esercitare misure preventive adeguate nei confronti dell’ictus, le attuali Linee Guida raccomandano l’uso di terapia anticoagulante orale valida.

L’utilizzo di una terapia anticoagulante alternativa a quella tradizionale (antagonisti della vitamina K – AVK), rappresentata dagli anticoagulanti ad azione diretta (DOAC – Direct Oral Anti Coagulant), viene considerata una tappa fondamentale nella prevenzione delle complicanze tromboemboliche della fibrillazione atriale, in accordo con le più recenti Linee Guida europee.

«La prevalenza della fibrillazione atriale nella popolazione generale aumenta con l’età, così come il rischio di ictus – ha dichiarato Vincenzo Russo, cardiologo presso l‘UOC Cardiologia dell’Ospedale Monaldi di Napoli. – Per questo motivo la prevenzione del rischio tromboembolico nei pazienti anziani affetti da fibrillazione atriale deve essere una priorità assoluta del nostro intervento terapeutico».

Tuttavia, nonostante i vantaggi introdotti dai nuovi anticoagulanti orali, ad oggi, si registra ancora un sottoutilizzo degli stessi, a discapito soprattutto di una corretta gestione dei pazienti complessi o cronici, il cui percorso terapeutico comporta un lavoro integrato tra diversi specialisti.

Eppure, l‘introduzione nella pratica clinica dei DOAC attualmente disponibili è stato preceduto da studi Internazionali di confronto tra le singole molecole e gli antagonisti della vitamina K. Tali studi hanno dimostrato una pari o superiore efficacia preventiva dello stroke e degli eventi tromboembolici sistemici dei nuovi farmaci rispetto al warfarin (AVK), con minori effetti secondari emorragici e con particolare riguardo agli eventi maggiori (emorragie intracraniche e sanguinamenti fatali).

Lo studio ROCKET AF

In particolare, nello studio ROCKET AF (Rivaroxaban Once-daily oral direct factor Xa inhibition Compared with vitamin K antagonism for prevention of stroke and Embolism Trial in Atrial Fibrillation), la popolazione anziana era ben rappresentata (il 44% aveva un’età uguale o superiore ai 75 anni), con un rischio tromboembolico ed emorragico più alto rispetto agli studi registrativi delle altre molecole. Il profilo di efficacia e sicurezza di rivaroxaban rispetto a warfarin è risultato essere consistente in tutti i sottogruppi di età. Tali risultati sono stati confermati anche nella pratica clinica quotidiana in studi di real life su pazienti ancora più anziani (> uguale 80 anni).

Fibrillazione atriale e malattia renale cronica

Rispetto alla popolazione generale, i pazienti affetti da insufficienza renale cronica hanno un rischio maggiore sia di stroke che di sanguinamento: diventa, quindi, fondamentale una terapia anticoagulante in grado di proteggere da entrambi i rischi.

Grazie alle evidenze di un maggior beneficio clinico dei DOAC ripetto al warfarin in questo delicato setting di pazienti, l’impiego dei nuovi anticoagulanti nei pazienti con malattia renale cronica ha suscitato particolare interesse. Con opportune riduzioni di dosaggio, infatti, questi farmaci possono essere somministrati fino a valori di filtrato glomerulare (eGFR) pari a 30 ml/min/m²arrivando anche per alcuni DOAC a 15 ml/min, con le opportune cautele.

«Nei pazienti con malattia renale cronica, rivaroxaban al dosaggio di 15 mg al giorno può essere utilizzato sia per l’efficacia e sicurezza evidenziate nella letteratura scientifica, sia per elementi di pratica clinica, quali la monosomministrazione giornaliera, fattore molto importante per pazienti politrattati come quelli che stiamo prendendo in considerazione» – aggiunge Vincenzo Russo.

Fibrillazione atriale nei pazienti oncologici

Durante il simposio si è parlato inoltre di un’altra sfida: l’impiego di rivaroxaban in pazienti oncologici, valutando i potenziali benefici del farmaco nei pazienti affetti sia da Trombosi Venosa Profonda che da Fibrillazione Atriale.

«Il cancro, infatti, può favorire la trombosi venosa profonda, a causa dello stato di ipercoagulabilità, tipico del cancro, la stasi venosa e il danno endoteliale. È proprio attraverso il danno endoteliale che i farmaci oncologici stessi possono causare la trombosi venosa profonda.

Di tutti i casi di tromboembolismo venoso circa il 20% si verifica in oncologia, e di tutti i pazienti oncologici il 15% sarà affetto da una trombosi venosa profonda – dichiaraNicola Maurea, direttore Struttura Complessa di Cardiologia Istituto Nazionale Tumori Fondazione Pascale – Anche in questo caso, l’utilizzo di rivaroxaban ha trovato riscontro in un recente trial, il Select-D, dove si è osservata una considerevole riduzione delle recidive di TEV rispetto ad eparina a basso peso molecolare, con percentuali di sanguinamenti maggiori, non superiori in maniera significativa rispetto all’eparina, attribuibili prevalentemente ad emorragie gastrointestinali.

Anche nella fibrillazione atriale nel paziente oncologico – conclude Maurea – recenti dati hanno dimostrato che l’efficacia e la sicurezza del rivaroxaban sono simili a quelli riportati nella popolazione generale dello studio Rocket-AF.»

Coronaropatia e arteriopatia periferica

Al Congresso SIC si è parlato anche di coronaropatia (coronary artery disease, CAD) ed arteriopatia periferica (peripheral artery disease, PAD), legate nella maggioranza dei casi a patologie vascolari aterosclerotiche.

Ogni anno nel mondo, CAD e PAD causano la morte di circa 17,7 milioni di persone, corrispondente a circa il 31% di tutte le cause di morte.

Nonostante le attuali Linee Guida raccomandino l’impiego di antiaggreganti piastrinici per il trattamento di CAD e PAD, putroppo questa terapia lascia esposti i pazienti ad una elevata percentule di eventi cardiovascolari. Per questo motivo Bayer, mediante lo Studio Compass, ha indagato una nuova e più efficace terapia per il trattamento di CAD e PAD.

Nei pazienti affetti da CAD e PAD, rivaroxaban al dosaggio vascolare di 2,5 mg due volte al giorno associato ad aspirina 100 mg una volta/die ha ridotto il rischio combinato di ictus, infarto del miocardio e morte per cause cardiovascolari del 24% rispetto ad aspirina 100 mg una volta/die in monoterapia.

La terapia combinata rivaroxaban/aspirina ha inoltre ridotto del 42%, 22% e 14%, rispettivamente il rischio relativo di ictus, mortalità per cause vascolari e di infarto, mostrando un buon profilo di sicurezza.

Un altro elemento significativo è che in pazienti affetti da PAD con arteriopatie periferiche si è avuta una significativa riduzione degli eventi cardiovascolari maggiori a carico degli arti (-46%), e una riduzione imponente delle amputazioni degli arti legate a cause vascolari (-70%).

Lo Studio è stato interrotto dopo un tempo medio di trattamento di 23 mesi, in anticipo sui tempi stabiliti, per manifesta superiorità della terapia combinata rivaroxaban/aspirina rispetto al braccio di confronto.