Parere positivo del CHMP per dabigatran nei pazienti con FA sottoposti ad ablazione, Autore a NCF - Notiziario Chimico Farmaceutico • Pagina 35 di 140

Parere positivo del CHMP per dabigatran nei pazienti con FA sottoposti ad ablazione

Farmaci

M.B.

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19 Ottobre 2017

Parere positivo del CHMP per dabigatran nei pazienti con FA sottoposti ad ablazione

Il CHMP dell’EMA ha espresso parere positivo all’aggiornamento del Riassunto delle Caratteristiche di Prodotto di dabigatran nei pazienti con FA sottoposti ad ablazione transcatetere.

Parere positivo del CHMP all’inclusione nel Riassunto delle Caratteristiche di Prodotto di dabigatran dei risultati dello studio RE-CIRCUIT^®, relativi a pazienti con Fibrillazione Atriale Non Valvolare sottoposti ad ablazione transcatetere. Nello Studio RE-CIRCUIT la terapia continuativa con dabigatran etexilato ha dimostrato meno emorragie maggiori rispetto a warfarin in pazienti con Fibrillazione Atriale Non Valvolare sottoposti ad ablazione transcatetere.

Parere positivo del CHMP per dabigatran nei pazienti con FA sottoposti ad ablazione transcatetere: questa potrebbe essere praticata senza interrompere l'assunzione del farmaco — Parere positivo del CHMP per dabigatran nei pazienti con FA sottoposti ad ablazione transcatetere: questa potrebbe essere praticata senza interrompere l’assunzione del farmaco

Il Comitato che valuta i Farmaci per Uso Umano (CHMP) dell’Agenzia Europea del Farmaco (EMA) ha espresso parere positivo all’aggiornamento del Riassunto delle Caratteristiche di Prodotto per dabigatran etexilato come terapia anticoagulante orale per i pazienti con Fibrillazione Atriale (FA). Il CHMP raccomanda l’inclusione in RCP di dabigatran dei recenti risultati dello Studio clinico RE-CIRCUIT® che hanno dimostrato una significativa riduzione del sanguinamento maggiore, rispetto a warfarin, associata alla terapia continuativa con dabigatran etexilato 150 mg due volte/die, in pazienti con Fibrillazione Atriale sottoposti ad ablazione transcatetere. Il Riassunto delle Caratteristiche di Prodotto così aggiornato, se approvato dalla Commissione Europea, indicherà che i pazienti con FA in terapia con dabigatran etexilato 150 mg due volte/die sottoposti ad ablazione transcatetere non devono interrompere la terapia con il farmaco.

I risultati dello studio RE-CIRCUIT su dabigatran nei pazienti con FA sottoposti ad ablazione hanno dimostrato che la terapia continuativa con dabigatran etexilato è stata associata ad una significativa riduzione degli eventi di emorragia maggiore rispetto a warfarin (dosaggio corretto per il target di INR), in occasione di una procedura di ablazione transcatetere.

I risultati dello Studio erano stati presentati durante l’ultimo Congresso dell’American College of Cardiology (ACC) a Washington e contemporaneamente pubblicati sul New England Journal of Medicine.

Inoltre, è stato pubblicato sulla rivista di aritmologia Heart Rhythm il nuovo documento di consenso di Esperti clinici mondiali sull’Ablazione Transcatetere e Chirurgica della Fibrillazione Atriale. Hanno contribuito al documento le principali Società Scientifiche mondiali tra cui la European Heart Rhythm Association (EHRA). La conclusione condivisa dagli Esperti di ablazione è che, sulla base dei dati e dell’esperienza mondiale con dabigatran ad oggi, la raccomandazione di esecuzione dell’ablazione della FA con terapia continuativa con dabigatran etexilato ha il più alto livello possibile di evidenze, una raccomandazione di Classe 1A.

«Una terapia anticoagulante orale ottimale, in termini di sicurezza ed efficacia, è di importanza vitale durante una procedura di ablazione in quanto i pazienti sono a maggior rischio di complicanze sia emorragiche sia di ictus. Nello studio RE-CIRCUIT la terapia continuativa con dabigatran etexilato ha dimostrato di essere un’opzione molto più sicura del warfarin relativamente all’emorragia maggiore – ha commentato Jörg Kreuzer, vice presidente Medicina dell’Area Terapeutica Cardiovascolare di Boehringer Ingelheim. – Questi nuovi dati clinici rappresentano una conferma delle solide evidenze di sicurezza e dei benefici che dabigatran etexilato può offrire ai pazienti con fibrillazione atriale e ai medici che li hanno in cura. Siamo lieti che sia il CHMP, sia le società scientifiche internazionali riconoscano il valore di queste nuove evidenze di sicurezza di dabigatran nelle loro raccomandazioni ai medici».

Lo studio RE-CIRCUIT su dabigatran nei pazienti con FA sottoposti ad ablazione

Lo studio RE-CIRCUIT (Randomised Evaluation of dabigatran etexilate Compared to warfarIn in pulmonaRy vein ablation: assessment of different peri-proCedUral antIcoagulation sTrategies) è uno studio multicentrico, esplorativo, prospettico, randomizzato, in aperto, con valutazione degli esiti in cieco, con farmaco di confronto: warfarin vs dabigatran nei pazienti con FA sottoposti ad ablazione.

Lo studio ha arruolato pazienti con fibrillazione atriale non-valvolare parossistica o persistente, per cui era prevista una procedura di ablazione transcatetere e in terapia anticoagulante orale con dabigatran 150 mg due volte/die. I pazienti sono stati randomizzati in rapporto 1:1 a dabigatran etexilato 150 mg due volte/die o warfarin (INR 2,0–3,0) e hanno mantenuto la rispettiva terapia per la durata dello studio.

Lo studio ha arruolato 704 pazienti in 104 Centri con 635 di essi in terapia anticoagulante ininterrotta, sottoposti ad ablazione. Tutti i pazienti sono stati sottoposti a ecocardiogramma transesofageo prima della procedura di ablazione per confermare l’assenza di eventuali trombi nella cavità superiore sinistra del cuore (atrio sinistro). La sicurezza e l’efficacia delle terapie sono state valutate nei 3-4 mesi del periodo di trattamento e alla visita di controllo (follow up) 1 settimana dopo la fine del trattamento.

L’endpoint primario dello studio RE-CIRCUIT è stato l’incidenza di eventi di emorragia maggiore come definita dall’International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH), durante l’ablazione e per un periodo sino a due mesi post-procedura. Gli endpoint secondari hanno compreso eventi tromboembolici (ictus/embolie sistemiche/ attacco ischemico transitorio), eventi d’emorragia minore o un insieme degli endpoint d’efficacia e sicurezza durante l’ablazione e per un periodo sino a due mesi dopo l’intervento.

Dabigatran etexilato

Dabigatran è un inibitore diretto della trombina (IDT) appartenente a una nuova generazione di anticoagulanti orali ad azione diretta per la prevenzione e il trattamento delle malattie tromboemboliche acute e croniche.

Gli inibitori diretti della trombina ottengono potenti effetti antitrombotici, bloccando in maniera specifica l’attività della trombina, l’enzima centrale nel processo di formazione di coaguli. A differenza degli antagonisti della vitamina K, che agiscono in maniera variabile tramite i diversi fattori della coagulazione, dabigatran realizza un’anticoagulazione efficace, prevedibile e riproducibile con basso potenziale di interazione con altri farmaci e nessuna interazione con il cibo. Inoltre non richiede il monitoraggio regolare della coagulazione né aggiustamenti di dosaggio.

L’esperienza clinica con terapia anticoagulante continuativa supera gli 8 milioni di anni/paziente per tutte le indicazioni per cui il farmaco è stato approvato nel mondo. Dabigatran etexilato in terapia anticoagulante ininterrotta è approvato in più di 100 Paesi.

Indicazioni approvate per dabigatran etexilato

Le indicazioni per cui dabigatran etexilato è attualmente approvato sono le seguenti:

Prevenzione primaria di episodi tromboembolici in pazienti adulti sottoposti a chirurgia sostitutiva elettiva totale dell’anca o del ginocchio,
Prevenzione di ictus e embolia sistemica in pazienti adulti con FANV (fibrillazione atriale non valvolare), con uno o più fattori di rischio, quali precedente ictus o attacco ischemico transitorio (TIA); età ≥ 75 anni; insufficienza cardiaca (Classe NYHA ≥ II); diabete mellito; ipertensione,
Trattamento della trombosi venosa profonda (TVP) e dell’embolia polmonare (EP) e prevenzione delle recidive di TVP e EP negli adulti

Dabigatran etexilato è l’unico anticoagulante orale non-agonista della vitamina K per cui esista un farmaco approvato che ne inattiva in maniera specifica l’effetto. Questo farmaco è idarucizumab approvato nell’Unione Europea e negli Stati Uniti per l’impiego in pazienti adulti trattati con dabigatran etexilato che necessitano di una rapida inattivazione del suo effetto anticoagulante, prima di interventi chirurgici d’urgenza/interventi di emergenza o in caso di sanguinamento incontrollato o che mette a rischio la vita del paziente.

Lutezio (177Lu) oxodotreotide per tumori neuroendocrini gastroenteropancreatici

Farmaci

M.B.

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18 Ottobre 2017

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Lutezio (177Lu) oxodotreotide per tumori neuroendocrini gastroenteropancreatici

AAA, Advanced Accelerator Applications, gruppo specializzato in Medicina Nucleare Molecolare (MNM), ha annunciato l’approvazione della Commissione Europea di lutezio (¹⁷⁷Lu) oxodotreotide (Lutathera^®) per i pazienti con tumori neuroendocrini gastroenteropancreatici (GEP-NET) avanzati.

Lo studio clinico NETTER 1 ha dimostrato che Lutathera riduce il rischio di progressione della malattia o di morte del 79% rispetto alla terapia standard (Octreotide LAR).

È stato approvato dalla Commissione Europea Lutathera per tumori neuroendocrini gastroenteropancreatici (GEP-NET) avanzati. Questi tumori interessano circa 2.700 nuovi pazienti ogni anno in Italia

Lutezio (¹⁷⁷Lu) oxodotreotide è un radiofarmaco ad azione mirata che utilizza bassi livelli di radioattività per distruggere dall’interno le cellule tumorali.

La terapia è stata approvata per i tumori dell’intestino denominati tumori neuroendocrini gastroenteropancreatici (GEP-NET) che non possono essere asportati chirurgicamente, che si sono diffusi in altre parti del corpo o che non rispondono alla terapia.

L’approvazione permette di commercializzare il farmaco Lutathera in tutti e 28 gli stati membri dell’Unione Europea, come pure in Islanda, Norvegia e Liechtenstein. Si basa sui risultati dello studio NETTER-1 nonché sui dati relativi all’efficacia e alla sicurezza ottenuti dallo studio sperimentale Erasmus di fase I/II condotto su oltre 1.200 pazienti affetti da diverse forme di NET.

Gianfranco Delle Fave, professore di Gastroenterologia all’Università di Roma “Sapienza”, Coordinatore del Centro di Eccellenza ENETS di Roma, presidente della Associazione Italiana dei Tumori Neuroendocrini (It.a.Net) e Massimo Falconi, professore di Chirurgia, direttore della Chirurgia del Pancreas del S.Raffaele di Milano, presidente della European Neuroendocrine Tumors Society (ENETS) ricordano:

«Esistono limitate opzioni di terapia per i pazienti con NET in fase avanzata per i quali non è possibile, purtroppo, una cura raggiungibile attraverso la asportazione chirurgica della malattia. I recenti dati scientifici riportati dalla letteratura internazionale dimostrano che la terapia con l’analogo della somatostatina radiomarcato (Lutathera) è una valida opzione di terapia in questi pazienti, e rappresenta un valido strumento di trattamento che si aggiunge a quelli disponibili per il trattamento dei pazienti con NET non operabili. Proprio per questo motivo, Itanet, con il supporto della associazione pazienti affetti da NET NET-Italy, ha presentato all’AIFA la richiesta di inserimento della terapia con Lutathera nella lista dei farmaci erogabili a spese del SSN in base a quanto consentito dalla legge 648/96, per poter garantire ancor prima della sua approvazione, l’accesso alla terapia da parte dei pazienti che si gioverebbero di questo trattamento».

Adele Santini, presidente della Associazione Pazienti AINET evidenzia quanto segue:

«Per un’associazione di pazienti come AINET la notizia dell’approvazione di Lutathera nell’ambito dei tumori neuroendocrini viene vissuta come un importante traguardo e un concreto strumento a disposizione di coloro che sono affetti da tale malattia. Fin dalla nascita della nostra associazione il lavoro è stato finalizzato a sostenere e ad incoraggiare la ricerca scientifica aiutando i pazienti a conoscere la loro malattia. Tutto ciò ha permesso l’accesso a nuove terapie, a nuovi percorsi terapeutici più efficaci e con particolare attenzione ad una vita più lunga e qualitativamente migliore».

Matilde Tursi, Presidente della Associazione Pazienti NET-ITALY aggiunge:

«La mission della nostra Associazione Net Italy Onlus ha come obiettivo migliorare la qualità di vita dei pazienti, offrire la migliore assistenza e sostenere, insieme al supporto del nostro Comitato Scientifico, la messa a disposizione di terapie sempre più efficaci. Pertanto, abbiamo ritenuto opportuno, insieme ad Itanet, sostenere l’inserimento della terapia radiorecettoriale (Lutathera) nella lista dei trattamenti erogabili con la legge 648/96. Ci auguriamo che questa richiesta possa ampliare le opzioni terapeutiche esistenti a disposizione degli specialisti che curano i tumori Neuroendocrini».

Stefano Buono, amministratore delegato di AAA, ha dichiarato:

«È un momento storico. Siamo fieri di mettere a disposizione della comunità dei pazienti affetti da tumori NET in Europa questo farmaco first in class, che costituisce la prima terapia recettoriale con peptidi radiomarcati (PRRT, Peptide Receptor Radionuclide Therapy) registrata. Continueremo a collaborare a stretto contatto con le rispettive autorità sanitarie per garantire l’ampia disponibilità di Lutathera®. Crediamo che numerosi studi clinici nel campo della medicina nucleare hanno dimostrato i vantaggi della somministrazione selettiva delle radiazioni alle cellule tumorali rispetto ad altre terapie e il nostro impegno consiste nel promuovere questo approccio per il trattamento del cancro».

«Grazie a questa approvazione, AAA è diventata la prima società radiofarmaceutica teragnostica nel mercato oncologico – sottolinea Stefano Buono. – Crediamo che la nostra piattaforma unica, che prevede la radiomarcatura di un singolo vettore con 68Ga in caso di uso diagnostico, o con 177Lu per scopi terapeutici, offrirà esiti più favorevoli ai pazienti. Anche i pazienti affetti da NET i cui tumori siano stati localizzati correttamente tramite esami di tomografia a emissione di positroni (PET, Positron Emission Tomography) con il nostro farmaco diagnostico SomaKit TOC™ autorizzato in Europa, o con il nostro farmaco diagnostico first in class NETSPOT^® approvato negli Stati Uniti, potrebbero essere candidati per la terapia a base di Lutathera, in quanto i farmaci si legano allo stesso recettore.

«Questo abbinamento teragnostico per i NET è uno dei tre programmi di sviluppo della nostra pipeline oncologica, che fa leva su vettori ad alta selettività, ognuno finalizzato alla registrazione di due prodotti distinti. I nostri prossimi abbinamenti teragnostici in corso di sviluppo sono mirati a tumori maligni, quali il cancro alla prostata e al seno, come pure ai tumori stromali gastrointestinali» – conclude Stefano Buono.

Lutathera

Lutathera è un composto per MNM che Advanced Accelerator Applications sta sviluppando per il trattamento dei tumori neuroendocrini.

Si tratta di un peptide analogo della somatostatina marcato con 177Lu. Rientra in una tipologia innovativa di trattamenti denominata terapia recettoriale con peptidi radiomarcati (PRRT), che consiste nel colpire in modo mirato i tumori con molecole che trasportano particelle radioattive e che si legano a recettori specifici espressi dal tumore.

Lutathera è costituito da una piccola molecola con funzione di “vettore”, altamente selettivo, che trasporta una particella radioattiva all’interno di una struttura chimica che funge da gabbia, mantenendo la particella legata alla molecola. Il farmaco viene somministrato per infusione nel flusso sanguigno. Una volta entrata nel flusso sanguigno, la molecola si lega ad un recettore specifico che è espresso sulla superficie cellulare della maggior parte dei tumori NET. Dopo essersi legata al recettore, la molecola “vettore” viene interiorizzata dal recettore e trasportata all’interno della cellula tumorale. All’interno della cellula tumorale, la radioattività emessa dalla particella distrugge le cellule tumorali dall’interno, ma ha un effetto limitato sulle cellule circostanti.

Il nuovo prodotto ha ricevuto la designazione di farmaco orfano dall’Agenzia Europea dei Medicinali (EMA) e dalla Food and Drug Administration (FDA) statunitense. In dieci Paesi europei (compreso il Regno Unito) e negli USA, Lutathera viene somministrato in regime compassionevole e, all’interno di programmi in regime nominale, nel trattamento di NET e altri tumori che sovra-esprimono i recettori della somatostatina. Tale somministrazione avviene nell’ambito di un Programma di accesso allargato (EAP, Expanded Access Program). Una domanda di registrazione di nuovo farmaco è attualmente all’esame dell’FDA.

Lutathera in teragnostica

Lutathera rappresenta la componente terapeutica di un abbinamento “teragnostico” messo a punto da AAA. La teragnostica è una strategia di gestione dei pazienti che comporta l’integrazione degli aspetti diagnostici e terapeutici. La componente diagnostica dell’abbinamento è denominata SomaKit TOC™ ed è stata approvata per la localizzazione dei tumori primari e delle relative metastasi nei pazienti adulti con diagnosi sospetta o confermata di GEP-NET ben differenziati mediante tomografia ad emissione di positroni (PET). Entrambi i farmaci si legano allo stesso recettore, che è espresso nell’80% dei tumori NET. All’imaging molecolare e alla diagnosi delle patologie è pertanto possibile fare seguire in modo efficace un trattamento personalizzato che utilizza i medesimi composti di targeting molecolare.

Lo studio NETTER-1 su Lutathera vs Octreotide LAR

NETTER-1 è uno studio randomizzato di Fase III, nel quale la terapia con Lutathera è stata messa a confronto con un trattamento mediante doppia dose di Octreotide LAR 60 mg su pazienti affetti da NET.

Lo studio NETTER-1 ha raggiunto l’endpoint primario, mostrando una riduzione del rischio di progressione della malattia o di morte del 79% con la somministrazione di lutezio (177Lu) oxodotreotide rispetto a Octreotide LAR 60 mg.

La medicina nucleare molecolare (MNM)

La medicina nucleare molecolare è una branca specialistica della medicina che utilizza piccole quantità di sostanze attive, chiamate radiofarmaci, per fornire immagini di organi e di lesioni e per curare diverse patologie tra cui il cancro. La tecnica consiste nell’iniettare in modo mirato nel corpo del paziente radiofarmaci che si concentrano negli organi o nelle lesioni rivelando processi biochimici specifici. La MNM può essere suddivisa in due branche:

la diagnostica nucleare molecolare,
la terapia nucleare molecolare.

La diagnostica nucleare molecolare impiega diversi dispositivi di imaging e radiofarmaci. La PET (tomografia a emissione di positroni) e la SPECT (tomografia computerizzata a emissione di un singolo fotone) sono tecnologie di imaging a elevata sensibilità. Esse infatti consentono di diagnosticare diversi tipi di tumori, malattie cardiovascolari, disturbi neurologici e altre patologie fin dal primo stadio.

La terapia nucleare molecolare utilizza fonti radioattive (radionuclidi) per trattare vari tipi di tumori. Mediante l’uso di particelle a corto raggio, la terapia può colpire in modo mirato i tumori con effetti limitati sui tessuti normali.

I tumori neuroendocrini gastroenteropancreatici

Patologie

M.B.

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18 Ottobre 2017

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I tumori neuroendocrini gastroenteropancreatici

I tumori neuroendocrini costituiscono un gruppo di tumori che si formano nelle cellule neuroendocrine di numerosi organi. Il termine neuroendocrino si riferisce alla duplice funzione di queste cellule. Esse infatti rappresentano un incrocio tra le cellule nervose e le cellule endocrine responsabili della produzione di ormoni. Le caratteristiche degli ormoni prodotti dalle cellule neuroendocrine possono variare in base alla loro localizzazione.

I tumori neuroendocrini gastroenteropancreatici interessano cellule neuroendocrine del tratto gastroenterico e del pancreas — I tumori neuroendocrini gastroenteropancreatici (GEP-NET) interessano cellule neuroendocrine del tratto gastroenterico e del pancreas. A seconda della loro localizzazione sono quindi suddivisi in due categorie: tumori del tratto gastrointestinale e tumori del pancreas

I tumori neuroendocrini gastroenteropancreatici (GEP-NET) possono dare una sindrome clinica da secrezione ormonale. In questo caso sono chiamati funzionanti. Se sono biologicamente inattivi, sono chiamati non funzionanti.

Solitamente i sintomi sono assenti o di tipo ostruttivo. Segni più importanti compaiono soltanto dopo la formazione di metastasi epatiche. Nei tumori fumzionanti metastatici, la sindrome tipica è quella da carcinoide, con flushing, diarrea e dolori addominali. Sintomi meno frequenti legati alla sindrome da carcinoide sono:

lacrimazione,
sudorazione profusa,
teleangectasie,
fibrosi cardiaca,
manifestazioni cutanee tipo pellagra.

Questa sindrome è causata dalla liberazione in circolo di serotonina (che non è più metabilizzata nel fegato) e di tachichinine, prostaglandine, bratichinine.

I GEP-NET, a seconda della loro localizzazione, sono suddivisi in due categorie principali: tumori del tratto gastrointestinale e tumori del pancreas.

Più in dettaglio e in rapporto alla sede precisa della neoplasia e all’eventuale presenza di sindrome associata, si distinguono i tumori neuroendocrini gastroenteropancreatici:

dello stomaco associati o meno a sindrome da carcinoide,
del duodeno-digiuno prossimale associati o meno a sindrome da carcinoide,
del digiuno distale-ileo-cieco associati o meno a sindrome da carcinoide,
dell’appendice,
del colon-retto,
del pancreas (che comprendono: insulinoma, gastrinoma, vipoma, glucagonoma, carcinoide, non associati a sindrome o non funzionanti).

Tumori neuroendocrini del tratto gastrointestinale

Tumori neuroendocrini dello stomaco

I tumori neuroendocrini dello stomaco originano dalle enterocromaffine-Like cell (cellule ECL) della tonaca mucosa gastrica. Sono classificati in 3 tipi:

associato ipergastrinemia e a gastrite cronica atrofica (GCA) conseguente a gastrite cronica atrofica di tipo A con positività degli anticorpi-anti-cellule-parietali-gastriche o a infezione cronica da Helicobacter pylori. Dà spesso lesioni multiple localizzate nel corpo e nel fondo che passano lentamente dall’iperplasia attraverso la displasia fino alla neoplasia senza determinare metastasi a distanza. Generalmente è benigno.
associato ipergastrinemia e a Sindrome di Zollinger-Ellison in pazienti con neoplasia endocrina multipla di tipo 1 (ZES-MEN 1). È spesso multicentrico, con assenza istologica di mitosi numerose e delimitato da mucosa e sottomucosa. È potenzialmente maligno.
sporadico, singolo, non associato a ipergastrinemia. È localizzato all’antro ed è spesso aggressivo con metastasi a distanza in circa la metà dei casi. Può essere associato a sindrome da carcinoide atipica con leonine face. Altri sintomi associati possono essere: ipotensione, ipersalivazione, sudorazione, eccessiva lacrimazione, rinorrea e reazione orticarioide pruriginosa.

Tumori neuroendocrini del duodeno-digiuno prossimale

I tumori neuroendocrini del duodeno-digiuno prossimale si presentano con sintomi aspecifici: dolore addominale, difficoltà digestiva, vomito, calo ponderale. La sindrome da carcinoide associata al tumore neuroendocrino del duodeno-digiuno prossimale è limitata ai pazienti con malattia metastatica.

Tumori neuroendocrini del digiuno-ileo-cieco

Possono essere asintomatici e benigni e non infiltrare la tonaca muscolare. Se invece la infiltrano, possono proliferare anche nella sottosierosa adiacente e manifestarsi con sintomi da massa neoplastica (come l’occlusione intestinale) o con sindrome da carcinoide. In questo caso, i sintomi comprendono flushing cutaneo, diarrea, broncospasmo e insufficienza tricuspidalica con fibrosi del cuore destro.

Tumori neuroendocrini dell’appendice o carcinoidi appendicolari

Di solito sono localizzati nella sottomucosa e, se anche si infiltrano nella tonaca muscolare, non comportano necessariamente diagnosi di malignità. Sono asintiomatici e non si associano a sindrome da carcinoide. In una bassa percentuale di casi danno metastasi.

Tumori neuroendocrini del colon-retto

Se localizzati nella sottomucosa, come avviene nella maggior parte dei casi, sono solitamente benigni dopo rimozione. Possono invece infiltrare la tonaca muscolare o dare metastasi epatiche o linfonodali.

Tumori neuroendocrini del pancreas

Insulinoma

L’insulinoma origina dalle cellule beta delle insule pancreatiche. Determina anomala e aumentata secrezione di insulina e, quindi, ipoglicemia. Nella maggior parte dei casi è singolo e benigno, ma può dare sintomi importanti, anche se aspecifici e varibili.

Gastrinoma del pancreas o sindrome di Zollinger-Ellison (ZES)

Nella maggior parte dei casi, i gastriomi sono di piccole dimensioni e multifocali, e quindi difficilmente diagnosticabili. Spesso sono tumori maligni con tendenza alla diffusione metastatica ai linfonodi o al fegato, ma con crescita relativamente lenta. È un tumore a prevalente secrezione di gastrina. La produzione eccessiva di questo ormone stimola l’ipersecrezione di acidi gastrici e la proliferazione delle cellule parietali ed enterocromaffini della parete dello stomaco. L’ipersecrezione acida, a sua volta, determina la formazione di ulcere, diarrea e malattia da reflusso gastro-esofageo (MRGE).

VIPoma o sindrome di Verner-Morrison (SVM) o watery diarrhea, hypokaliemia, achlorhydria (WDHA)

È un tumore neuroendocrino a prevalente secrezione di Vaso Intestinal Polipeptide (VIP), caratterizzato da diarrea acquosa , in assenza di ipersecrezione acida e di ulcera peptica. Ne conseguono ipopotassiemia, ipomagnesemia e ipocloridria, disidratazione, ipotensione, astenia e acidosi metabolica. Si associano inoltre intolleranza glucidica di tipo diabetico e flushing cutaneo.

Glucagonoma

Il glucagonoma si presenta spesso come tumore unico, a lenta crescita, maligno, con tendenza alla diffusione metastatica ai linfonodi o al fegato. È a prevalente secrezione di glucagone e si manifesta con una sindrome caratterizzata da eritema necrolitico migrante, diabete (spesso compensato da una concomitante iperinsulinemia reattiva), ridotta tolleranza glucidica (IGT), dimagramento, ipoamminoacidemia, complicanze trombotiche, glossite, stomatite e cheilite angolare.

Somatostatinoma

Il somatostatinoma è un tumore a prevalente secrezione di somatostatina. Solitamente è caratterizzato da calcoli alla colecisti, diabete, diarrea, steatorrea, dimagrimento, anemia e ipocloridria. Spesso è associato a ostruzione al deflusso bilio-pancreatico, occlusione intestinale, ulcerazione, neurofibromatosi di tipo I. Nella maggior parte dei casi è un’unica lesione a comportamento maligno con tendenza a dare metastasi al fegato e ai linfonodi.

Tumori neuroendocrini del pancreas non associati a sindrome o non funzionanti

Di norma sono asintomatici (almeno in fase iniziale) e unifocali (tranne quelli associati a MEN 1). In fase avanzata, la sintomatologia è variabile anche in funzione dell’eventuale presenza di metastasi.

Classificazione TNM dei tumori neuroendocrini gastroenteropancreatici

La classificazione TNM con granding istopatologico è stata proposta da ENETS (Società europea dei tumori neuroendocrini) ed è basata sull’indice proliferativo Ki-67 e/o indice mitotico.

La ENETS provvede periodicamente ad aggiornare le linee guida per la diagnosi e il trattamento dei tumori neuroendocrini

Trattamento dei tumori neuroendocrini gastroenteropancreatici

La terapia d’elezione a scopo potenzialmente curativo resta quella chirurgica. Le opzioni chirurgiche possono includere interventi di tipo laparoscopico.

Nel caso di metastasi epatiche si, può effettuare chemioembolizzazione dell’arteria epatica, che determina una riduzione di volume della massa tumorale per necrosi ischemica. Altra opzione è rappresentata dalla termoablazione ad alta frequenza (radiofrequenza). È possibile intervenire anche con criochirurgia o alcolizzazione.

È stata inoltre ipotizzata l’esecuzione di una radioterapia selettiva interna (SIRT) sfruttando un effetto di radio-embolizzazione di microsfere rese radioattive con ittrio 90 (⁹⁰Y).

La terapia medica affronta in modo diverso i tumori ben differenziati e quelli scarsamente differenziati.

Per i tumori secernenti, il primo obiettivo è il controllo dei sintomi.

La Sindrome di Zollinger-Ellison può essere trattata con inibitori della pompa protonica (omeprazolo o lansoprazolo). Per gli insulinomi si possono utilizzare diazossido e idroclorotiazide o calcioantagonisti, betabloccanti e glicocorticoidi.

Gli altri tumori ben differenziati sono trattati con analoghi della somatostatina a lunga durata d’azione (octreotide o lanreotide). Queste molecole permettono di controllare i sintomi e possono inoltre svolgere un’azione antiproliferativa.

I tumori neuroendocrini scarsamente differenziati sono invece trattati con polichemioterapia sistemica secondo diversi schemi di trattamento. Questi possono prevedere l’uso di cisplatino ed etoposide o distreptozotocina, doxorubicina, dacarbazina e 5-flurouracile. Altri protocolli prevedono l’uso di capecitabina e temozolomide.

Ai chemioterapici classici si possono aggiungere inoltre analoghi della somatostatina.

Sono in fase di studio protocolli con anticorpi monoclonali contro il Vascular Endothelial Growth Factor (bevacizumb) e inibitori di bersagli molecolari multipli, quali l’inibitore di m-TOR (everolimus, RAD001) e l’inibitore di Raf-kinasi sunitinib.

Per i tumori neuroendocrini pancreatici, sono state approvate anche in Italia molecole biologiche come everolimus e sunitinib.

Terapia selettiva radiorecettoriale dei tumori neuroendocrini gastroenteropancreatici

La terapia radiorecettoriale prevede che molecole radioattive (come ⁹⁰Y, ¹⁷⁷Lutezio o ¹¹¹Indio) siano veicolate da analoghi della somatostatina all’interno del tumore stesso attraverso i recettori della somatostatina stessa. Il veicolo può essere rappresentato dal chelante DOTA che viene associato a ⁹⁰Y (DOTATOC) o a ¹⁷⁷Lu (DOTATATE). Nel caso dei carcinoidi è utilizzata anche la meta-iodo-benzil-guanidina (MIBG) associata a Iodio 131.

Diffusione dei tumori neuroendocrini

I NET in genere sono considerati tumori rari. A circa 2.700 individui in Italia, ogni hanno, viene diagnosticato un tumore neuroendocrino. Questo numero comprende comunque sottogruppi differenti di neoplasie endocrine, con diverse caratteristiche biologiche e cliniche. I NET sono più comuni negli ultrasessantenni. La soprvavvivenza generale a lungo termine è buona.

Approvato nell’UE tocilizumab per l’arterite a cellule giganti

Farmaci

M.B.

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17 Ottobre 2017

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È stato approvato nell’UE tocilizumab per l’arterite a cellule giganti. L’approvazione si è basata sui risultati dello studio di fase III GiACTA.

Tocilizumab rappresenta la prima terapia approvata per il trattamento dell’arterite a cellule giganti (ACG) in Europa

Roche ha annunciato che la Commissione europea (CE) ha approvato tocilizumab per il trattamento dell’arterite a cellule giganti (ACG). Tocilizumab rappresenta la prima terapia approvata per il trattamento dell’ACG in Europa.

«Nell’arterite a cellule giganti (ACG), i vasi sanguigni della testa e del collo, così come l’aorta, si infiammano e si ispessiscono, riducendo il flusso ematico. Ciò può portare a sintomi devastanti, inclusa la cecità irreversibile, ed espone i pazienti al rischio di danno d’organo permanente – ha dichiarato Sandra Horning, MD, Chief Medical Officer e Head of Global Product Development di Roche. – Siamo entusiasti che tocilizumab sia stato approvato per il trattamento dell’ACG in Europa. In quanto prima terapia efficace non steroidea per l’ACG, tocilizumab potrebbe cambiare radicalmente il modo in cui viene trattata questa patologia».

L’approvazione europea si è basata sull’esito dello studio di fase III GiACTA, dal quale è emerso che una dose settimanale di tocilizumab, inizialmente associato a un regime steroideo di sei mesi con riduzione progressiva della dose, ha determinato un incremento significativo della percentuale di pazienti che hanno mantenuto la remissione a distanza di un anno (56%; p < 0,0001) rispetto al trattamento con un regime esclusivamente steroideo di sei mesi con riduzione progressiva della dose (14%). I risultati dello studio di fase III GiACTA sono stati recentemente pubblicati nel New England Journal of Medicine a luglio del 2017.

«L’approvazione a livello europeo di tocilizumab per il trattamento dell’ACG rappresenta davvero un’ottima notizia per i pazienti, che finora potevano contare solamente su un trattamento basato su alti dosaggi di steroide. – commenta Carlo Salvarani, direttore SC di reumatologia, arcispedale Santa Maria di Reggio Emilia, professore presso Università di Modena e Reggio Emilia. – L’arterite a cellule giganti colpisce maggiormente gli anziani, che spesso presentano già diverse comorbidità dovute all’età. Una terapia che permette di ridurre l’uso degli steroidi, causa di importanti effetti collaterali limitanti la qualità della vita nell’80% dei pazienti trattati, rappresenta quindi una svolta importante nel trattamento di questa patologia rara».

A maggio del 2017, tocilizumab è stato approvato per il trattamento dell’ACG dalla Food and Drug Administration (FDA) statunitense e da Medsafe in Nuova Zelanda.

Lo studio GiACTA

Lo studio GiACTA (NCT01791153) consiste in una sperimentazione di fase III internazionale, randomizzata, in doppio cieco e controllata con placebo, volta a valutare l’efficacia e la sicurezza di tocilizumab come nuovo trattamento per l’ACG. Si tratta della prima sperimentazione clinica di successo condotta sull’ACG e la prima ad avvalersi di regimi steroidei in cieco con dosi e durata variabili. Lo studio multicentrico è stato condotto su 251 pazienti presso 76 centri dislocati in 14 Paesi. L’endpoint primario è stato valutato a 52 settimane.

Tocilizumab

Tocilizumab è l’unico farmaco biologico anti-recettore IL-6 approvato, disponibile in formulazione sia endovenosa (IV) sia sottocutanea, per il trattamento di pazienti adulti affetti da artrite reumatoide (AR) attiva da moderata a severa. Tocilizumab può essere usato in monoterapia o in associazione a metotressato (MTX) nei soggetti adulti intolleranti o che non hanno risposto ad altri farmaci antireumatici.

Il corposo programma di sviluppo clinico di tocilizumab IV nell’AR ha contemplato cinque studi clinici di fase III, arruolando oltre 4.000 soggetti affetti da AR in 41 Paesi.

Il programma di sviluppo clinico di tocilizumab per via sottocutanea nell’AR ha incluso invece due studi clinici di fase III, nei quali sono stati reclutati più di 1.800 soggetti affetti da AR in 33 Paesi.

Tocilizumab costituisce parte integrante di un accordo di sviluppo congiunto con Chugai Pharmaceutical è autorizzato in Giappone dall’aprile del 2005 ed è approvato in 116 Paesi in tutto il mondo.

In Europa, tocilizumab è anche approvato per l’utilizzo nei pazienti affetti da AR severa, attiva e progressiva non pretrattati con MTX. La formulazione IV di tocilizumab è approvata in molti Paesi per il trattamento dell’artrite idiopatica giovanile poliarticolare (AIGp) e dell’artrite idiopatica giovanile sistemica (AIGs) nei bambini di età uguale e superiore a due anni. Negli USA e in Nuova Zelanda, tocilizumab in formulazione sottocutanea è approvato per il trattamento delle ACG. Tocilizumab è la prima terapia approvata per il trattamento delle ACG nei pazienti adulti.

Attualmente, tocilizumab è inoltre oggetto d’esame nell’ambito di uno studio di fase III internazionale, multicentrico, randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo (NCT02453256) condotto su pazienti affetti da sclerosi sistemica (SS), conosciuta anche come sclerodermia. Nel giugno 2015, l’FDA ha concesso a tocilizumab la designazione di terapia breakthrough per il trattamento della SS.

Formulazione spray di budesonide/formoterolo per la BPCO

Farmaci

M.B.

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17 Ottobre 2017

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È disponibile in Italia la formulazione spray di budesonide/formoterolo per la BPCO a partire dai gradi moderati (FEV1<70%).

AstraZeneca ha annunciato che è disponibile in Italia la nuova formulazione spray della combinazione di ICS/LABA budesonide/formoterolo per il trattamento della broncopneumopatia cronica ostruttiva.

Budesonide/formoterolo

Il farmaco è un’associazione fissa di un corticosteroide, la budesonide e di un β2 – agonista a lunga durata d’azione e a rapida insorgenza d’azione, il formoterolo, da assumere per via inalatoria, e rappresenta già un trattamento di riferimento tra le terapie inalatorie per asma e BPCO.

La combinazione budesonide/formoterolo spray, disponibile anche in formulazione polvere secca nel dispositivo Turbohaler nella versione più recente M3, rappresenta una nuova opportunità terapeutica per i pazienti con disturbi respiratori ostruttivi.

Il medico avrà quindi la possibilità di scegliere in base alle esigenze e alle preferenze dei pazienti affetti da BPCO anche la nuova formulazione spray.

Giorgio Walter Canonica, responsabile del Centro Medicina Specializzata Asma e Allergologia dell’Ospedale Humanitas, ha dichiarato:

«Budesonide/formoterolo rappresenta un farmaco di riferimento tra le terapie inalatorie per l’asma e la BPCO ed è uno dei farmaci più studiati della sua classe sia negli studi clinici randomizzati sia nella pratica clinica. Tali studi di efficacia sono sia di confronto diretto che indiretto verso i principali prodotti della stessa classe. La nuova formulazione spray rappresenta un importante passo in avanti verso l’obiettivo di sviluppare farmaci sempre più personalizzati, perché permette al medico di scegliere in base alle esigenze e preferenze dei pazienti con BPCO».

BPCO

Colpisce fino al 10% delle persone in Italia, molte delle quali hanno esperienza di vari sintomi associati alla malattia. La maggior parte delle persone con BPCO ha 40 anni o più quando i sintomi iniziano.

La BPCO rappresenta una delle prime causa di mortalità a livello mondiale (terza in USA) ed è caratterizzata da fasi di sintomatologia acuta, le riacutizzazioni. Queste molto spesso necessitano di ospedalizzazione e determinano quindi un impatto importante sulla spesa del sistema sanitario nazionale.

Liraglutide antidiabete per la prevenzione dei MACE

Farmaci

M.B.

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16 Ottobre 2017

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La Commissione Europea approva il farmaco liraglutide antidiabete per la prevenzione dei MACE (eventi cardiovascolari maggiori).

60 morti e 7,4 milioni di euro sono i costi quotidiani per il sistema sanitario nazionale causati dalle malattie cardiovascolari legate al diabete.

Liraglutide è il primo farmaco antidiabete della classe dei GLP-1RA approvato dalla Commissione Europea per la prevenzione degli eventi cardiovascolari maggiori (MACE).

«Le malattie cardiovascolari, principalmente cardiopatia ischemica e ictus, rappresentano una delle principali cause di morbilità e mortalità fra le persone con diabete, aumentando di 2 volte il rischio di morte e di 4 quello di infarto o ictus in chi soffre di questa malattia – spiega Raffaele De Caterina, professore ordinario di Cardiologia, Università degli Studi “G. D’Annunzio” Chieti-Pescara. – Secondo le evidenze scientifiche, l’iperglicemia è responsabile di una morte su 5 per cardiopatia ischemica e di una su 8 per ictus, il che ci porta ad affermare che il cuore, inteso come malattie cardiovascolari, conti moltissimo nel diabete».

Secondo i dati dello studio RIACE, la prevalenza delle malattie cardiovascolari nel diabete, ossia il numero di persone con diabete che vanno incontro nella loro vita ad almeno un evento cardiovascolare, è del 23,2 per cento: in pratica una su 4.

«Parliamo di quasi 750 mila persone in Italia, delle quali oltre 350 mila hanno avuto un infarto e più di 100 mila un ictus – dice Antonio Nicolucci, Direttore Coresearch – Center for Outcomes Research and Clinical Epidemiology. – Sono poco meno di 15 mila le morti di persone con diabete imputabili a cardiopatia ischemica e rispettivamente 7 mila e 500 quelle per malattie cerebrovascolari ogni anno in Italia: pari rispettivamente a 40 e 20 decessi ogni giorno».

«Questi infarti, questi ictus, e le altre problematiche, come le procedure di rivascolarizzazione coronariche o carotidee, hanno anche un costo – prosegue Nicolucci. – Lo possiamo stimare in circa 7,4 milioni di euro al giorno, legati ai ricoveri ospedalieri (4,8 milioni di euro) e ai farmaci (2,6 milioni di euro). Complessivamente, parliamo di circa 2,7 miliardi di euro l’anno, pari a quasi un terzo di tutta la spesa sanitaria legata al diabete».

«Sono molte le persone ignare del fatto che le malattie cardiovascolari rappresentino la più comune causa di morte in coloro che hanno il diabete tipo 2 – spiega Erik Lommerde, Corporate Vice President Novo Nordisk Europe South. – Per questo, in occasione della giornata internazionale del cuore che si è celebrata il 29 settembre 2017, Novo Nordisk e IDF hanno dato il via alla prima indagine internazionale mai realizzata sulla conoscenza delle malattie cardiovascolari tra le persone con diabete di tipo 2. I risultati contribuiranno ad attuare specifici programmi, azioni e campagne informative per migliorare la consapevolezza e quindi la salute di queste persone».

Liraglutide

La buona notizia è che la ricerca farmacologica ha messo a punto farmaci antidiabete che prevengono gli eventi cardiovascolari, come liraglutide (Victoza^®, Novo Nordisk), appartenente alla classe degli agonisti del recettore del GLP-1 (glucagon-like peptide-1). Liraglutide ha ottenuto dall’agenzia europea del farmaco EMA l’aggiornamento della scheda tecnica, in termini di prevenzione degli eventi cardiovascolari maggiori come evidenziato dallo studio LEADER, studio internazionale, multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, placebo-controllo.

«Lo studio LEADER, ha valutato gli effetti a lungo termine di liraglutide rispetto a placebo in 9.340 persone con diabete tipo 2, ad alto rischio di eventi cardiovascolari per un periodo da 3,5 a 5 anni. Ha dimostrato, nelle persone con diabete tipo 2, di ridurre del 22 per cento il rischio di morte per cause cardiovascolari e del 15 per cento la mortalità per tutte le cause» – chiarisce Agostino Consoli, professore di Endocrinologia all’Università degli Studi “G. D’Annunzio” Chieti-Pescara, Principal Investigator dello studio LEADER.

«Si tratta di un risultato particolarmente importante – commenta Consoli – poiché evidenzia come liraglutide agisca non solo sull’effetto di riduzione della glicemia, come atteso da parte di un farmaco antidiabete, ma contribuisca a prevenire le complicanze cardiovascolari e la mortalità nel diabete tipo 2, considerando che stiamo parlando della principale causa di morte in queste persone. Senza dimenticare, infine, che ha anche un significativo impatto sulla perdita di peso, dato non indifferente in quanto molto spesso diabete, sovrappeso e obesità convivono, sostenendosi a vicenda».

Canakinumab per il tumore al polmone

Ricerca clinica

M.B.

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16 Ottobre 2017

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Novartis annuncia la pubblicazione su The Lancet di un’analisi dei dati dello studio CANTOS che avvalora l’uso di canakinumab per il tumore al polmone.

La revisione delle analisi di sicurezza oncologica indipendenti e già pianificate ha messo in evidenza una riduzione del 77% della mortalità da carcinoma polmonare e del 67% dei casi di questo tumore nei pazienti trattati con 300 mg di ACZ885 nel corso dello studio CANTOS.

CANTOS è il primo studio clinico di Fase III a supporto dell’ipotesi, da tempo avanzata
sulla base dei modelli preclinici, che l’inibizione dell’interleuchina-1β (IL-1 β ) abbia un
impatto sull’incidenza e sulla mortalità del cancro.

Novartis annuncia la pubblicazione su The Lancet di un’analisi dei dati dello studio CANTOS che avvalora l'uso di canakinumab per il tumore al polmone — Un’analisi e già pianificata dei dati del trial CANTOS ha mostrato che canakinumab tra i soggetti in studio ha ridotto il tasso di incidenza e di mortalità per tumore al polmone

Novartis ha reso noti i principali risultati relativi a CANTOS, studio di Fase III che valuta gli effetti di iniezioni trimestrali di ACZ885 (canakinumab) in soggetti con precedente infarto e aterosclerosi con componente infiammatoria misurata con i livelli di proteina C-reattiva (hsCRP), a elevata sensibilità (>2mg/L), noto biomarcatore infiammatorio.

Lo studio cardiovascolare CANTOS ha raggiunto l’endpoint primario, come pubblicato su
The New England Journal of Medicine, convalidando gli effetti dell’agente antinfiammatorio sulla riduzione del rischio cardiovascolare.

Un’analisi ulteriore e già pianificata ha mostrato che ACZ885 tra i soggetti in studio ha ridotto il tasso di incidenza e di mortalità per tumore al polmone.

Gli effetti sono stati dipendenti dal dosaggio, con una riduzione del rischio relativo del 67%
per il carcinoma polmonare (HR 0,33 [95% CI: 0,18-0,59]) e del 77% per la mortalità
provocata da questo tumore (HR 0,23 [95% CI: 0,10-0,54] osservate tra i pazienti ai quali è stata somministrata una dose di 300 mg di ACZ885 ogni tre mesi.

Come indicato nel disegno dello studio, tutti i casi di cancro sono stati riesaminati da un gruppo indipendente di oncologi che non erano a conoscenza dell’assegnazione dei farmaci nel trial.

I dettagli dell’analisi relative ai dati sul tumore ai polmoni sono stati presentati, insieme ai dati sui risultati cardiovascolari, al congresso dell’European Society of Cardiology (ESC) e contemporaneamente pubblicati su The Lancet.

«Agendo in modo mirato sulla via dell’ IL-1β, i risultati dello studio CANTOS offrono ulteriori
elementi di valutazione sul ruolo dell’infiammazione nel tumore del polmone e ai ricercatori
medici ulteriori dati per effettuare sperimentazioni che possano convalidare questa importante ipotesi.» – ha dichiarato Howard A. “Skip” Burris, MD, President of Clinical Operations and Chief Medical Officer del Sarah Cannon Research Institute di Nashville e Chair del Cancer Adjudication Committee di CANTOS.

«Questi dati rappresentano una pietra miliare perché dimostrano che prendere di mira in modo selettivo l’infiammazione con ACZ885 riduce il rischio cardiovascolare e che ACZ885 può anche essere un importante trattamento immuno-oncologico, agendo sull’interleuchina 1β per il carcinoma al polmone – ha sottolineato Vas Narasimhan, Global Head, Drug Development and Chief Medical Officer di Novartis. – Prevediamo di sottoporre i risultati di CANTOS alle autorità regolatorie per l’approvazione in ambito cardiovascolare e di avviare altri studi di fase III per quanto riguarda il carcinoma polmonare».

L’interleuchina 1β è una citochina chiave nel processo infiammatorio conosciuto come causa
della continua progressione dell’aterosclerosi infiammatoria. A partire dall’inibizione del
microambiente tumorale mediato dall’interleuchina 1β, l’analisi dei dati di CANTOS ha
valutato se ACZ885, anticorpo monoclonale che prende di mira e inibisce l’azione dell’ IL-1β, avesse un impatto sull’insorgenza e progressione del cancro.

Con più di 10.000 pazienti coinvolti negli ultimi sei anni, CANTOS è stato uno dei più ampi e
lunghi studi clinici nella storia di Novartis. Sono stati somministrati o placebo o uno dei tre
dosaggi di ACZ885 (iniezioni sottocutanee di 50mg, 150mg e 300mg ogni 3 mesi). ai soggetti in studio con precedente storia di aterosclerosi, livello di hsCRP di ≥2mg/L e ai quali non era stato diagnosticato in precedenza un tumore. Tutti i soggetti in studio hanno ricevuto gli attuali standard di trattamento, che per il 91% di questi prevede l’assunzione di statine.

Durante un follow-up mediano di 3,7 anni, rispetto al placebo, ACZ885 ha determinato una riduzione di hsCRP, in funzione del dosaggio somministrato, dal 26 al 41% e una riduzione dell’IL-6, sempre in funzione del dosaggio somministrato, del 25-43% (p=<0,0001). Per tutte le mortalità correlate al tumore (n=196), ACZ885 ha determinato una riduzione significativa rispetto a placebo al dosaggio di 300 mg (HR 0.49: [95% CI: 0.31-0,75] p=0,0009).

L’incidenza del cancro del polmone (n=129) si è ridotta rispetto al placebo, al dosaggio di
300 mg (HR 0,33 [95% CI: 0,18-0,59], p=<0,0001) e al dosaggio di 150 mg (HR 0,61 [95% CI: 0,39-0,97]; p=0,034).

Al dosaggio di 300 mg, la mortalità per cancro al polmone è statasignificativamente meno frequente rispetto al placebo (HR 0,23 [95% CI: 0,10-0,54] p=0,0002).

I tassi complessivi di eventi avversi (AE), AE seri e interruzioni dovute ad AE erano, per tutte le dosi di ACZ885, analoghi a quelli del placebo. Nei sei anni di durata dello studio, sono state riportate infezioni gravi nell’11,7% verso il 10,2% e tumori maligni nel 6,4% contro il 7,1% dei partecipanti (rispettivamente ACZ885 300mg vs placebo). Infezioni letali si sono verificate all’incirca in un paziente su mille nel gruppo placebo. Sebbene rara, questa evenienza è stata più alta nel gruppo ACZ885 combinato rispetto a placebo. Inoltre le morti per tumore sono state dimezzate da ACZ885 facendo sì che non vi sia una riduzione significativa della morte per qualsiasi causa.

Lo studio CANTOS

CANTOS (Canakinumab Anti-inflammatory Thrombosis Outcomes Study) è uno studio di fase III randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo, evento-guidato, disegnato per valutare l’efficacia, la sicurezza e la tollerabilità della somministrazione trimestrale per iniezione sottocutanea di canakinumab (ACZ885) in aggiunta alla terapia standard nella prevenzione degli eventi cardiovascolari (CV) ricorrenti in 10,061 pazienti con infarto miocardico (IM) pregresso e con un livello di proteina C-reattiva ad alta sensibilità (hsCRP) ≥2mg/l.

Lo studio ha valutato tre diversi dosaggi di ACZ885 rispetto a placebo.

L’endpoint primario dello studio era il tempo alla prima insorgenza di un evento cardiovascolare maggiore (MACE), composto da: morte cardiovascolare, IM non fatale e ictus non fatale.

Gli endpoint secondari includevano il tempo ai seguenti eventi:

prima insorgenza dell’endpoint cardiovascolare composito, consistente in morte cardiovascolare, IM non fatale, ictus non fatale e ospedalizzazione per angina instabile, con necessità di rivascolarizzazione non pianificata,
nuova insorgenza di diabete di tipo 2 nelle persone con pre-diabete al momento della randomizzazione,
comparsa di IM non fatale, ictus non fatale o mortalità per tutte le cause,
decesso per tutte le cause.

Il tempo di follow-up mediano è stato di 3,7 anni. Lo studio è durato circa sei anni.

In base a un accordo del 2010 con l’americana US Food and Drug Administration, l’incidenza dei tumori è stata giudicata da un comitato di monitoraggio oncologico indipendente cieco. I dati relativi a incidenza dei tumori, compresi i decessi per cancro, sono stati raccolti come eventi avversi gravi e analizzati in modo prospettico. La storia del cancro ha rappresentato un criterio di esclusione dall’arruolamento nello studio (le tomografie computerizzate basali non sono state effettuate). Inoltre, la diagnosi di tumore ha portato alla sospensione del trattamento con ACZ885, come da protocollo.

Canakinumab (ACZ885)

ACZ885 è un anticorpo monoclonale interamente umanizzato selettivo e ad alta affinità, che inibisce l’interleuchina-1β. Questa è una citochina chiave nel pathway infiammatorio noto per stimolare la continua progressione dell’aterosclerosi infiammatoria.

Canakinumab agisce bloccando l’azione dell’IL-1β per un periodo prolungato di tempo, riducendo l’infiammazione causata dalla sua eccessiva produzione. ACZ885 è la prima e unica molecola a dimostrare che adottare in modo selettivo l’infiammazione come target riduce in modo significativo il rischio cardiovascolare.

Le sostanze immuno-oncologiche

Nel corso degli ultimi dieci anni, lo sviluppo di sostanze immuno-oncologiche è diventato un
target terapeutico di primaria importanza nella lotta contro determinati tipi di tumore e ha
determinato significativi miglioramenti per i pazienti, in particolare per quelli che vivono con un tumore ai polmoni.

Novartis sta esplorando un certo numero di approcci immunoterapeutici, tra i quali l’adeguamento o la ‘istruzione’ del sistema immunitario, affinché sappia riconoscere il cancro come una minaccia, consentendo alle cellule del sistema immunitario di agire, e indagando i modi per rendere il tumore più accessibile alle stesse cellule immunitarie. Questa ricerca scientifica sta aiutando la comunità medica a comprendere come il cancro stia rispondendo alla terapia e quali pazienti possono trarre beneficio dai trattamenti.

Canakinumab riduce il rischio cardiovascolare agendo sull’infiammazione

Ricerca clinica

M.B.

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14 Ottobre 2017

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Canakinumab riduce il rischio cardiovascolare agendo sull’infiammazione

Lo studio CANTOS dimostra che Canakinumab riduce i MACE agendo sull’infiammazione nei pazienti con precedente infarto e aterosclerosi con componente infiammatoria.

Canakinumab riduce il rischio cardiovascolare anche agendo sull’infiammazione nei pazienti con precedente infarto e aterosclerosi con componente infiammatoria

Novartis ha reso noti i risultati relativi allo studio CANTOS. In questo studio, canakinumab più terapia standard in soggetti con precedente infarto e aterosclerosi con componente infiammatoria ha mostrato di ridurre gli eventi cardiovascolari maggiori.

«I risultati di CANTOS sono particolarmente rilevanti perché ora abbiamo una chiara evidenza che, in aggiunta all’abbassamento del colesterolo, colpire l’infiammazione come target riduce il rischio per i pazienti di malattie cardiovascolari e forse anche di tumore al polmone. – ha dichiarato Paul Ridker, MD, chairman di CANTOS e direttore del Center for Cardiovascular Disease Prevention presso il Brigham and Women’s Hospital. – A nome dell’intero team dello studio, desidero ringraziare tutti i medici e operatori sanitari dei centri coinvolti nello studio e naturalmente le migliaia di pazienti che vi hanno preso parte nel corso di questi anni, per la passione e la dedizione dimostrata nel portare avanti questa importante ricerca».

«Questi dati rappresentano una pietra miliare perché dimostrano che prendere di mira in modo selettivo l’infiammazione con ACZ885 riduce il rischio cardiovascolare e che ACZ885 può anche essere un importante trattamento immuno-oncologico, agendo sull’interleuchina 1β per il carcinoma al polmone – ha sottolineato Vas Narasimhan, Global Head, Drug Development and Chief Medical Officer di Novartis. – Prevediamo di sottoporre i risultati di CANTOS alle autorità regolatorie per l’approvazione in ambito cardiovascolare e di avviare altri studi di fase III per quanto riguarda il carcinoma polmonare».

Con oltre 10.000 pazienti coinvolti negli ultimi sei anni, CANTOS è stato uno dei più ampi e prolungati studi clinici nella storia di Novartis.

I risultati dello studio relativi alla riduzione del rischio cardiovascolare sono stati presentati al congresso della European Society of Cardiology (ESC) 2017 e pubblicati su The New England Journal of Medicine. Ulteriori risultati di CANTOS relativi al carcinoma polmonare sono stati anch’essi presentati all’ESC e pubblicati su The Lancet.

Lo studio CANTOS

CANTOS (Canakinumab Anti-inflammatory Thrombosis Outcomes Study) è uno studio di fase III randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo, evento-guidato, disegnato per valutare l’efficacia, la sicurezza e la tollerabilità della somministrazione trimestrale per iniezione sottocutanea di canakinumab in aggiunta alla terapia standard (compresi i trattamenti ipolipemizzanti) nella prevenzione degli eventi cardiovascolari ricorrenti in 10.061 pazienti con infarto miocardico (IM) pregresso e con un livello di proteina C-reattiva ad alta sensibilità (hsCRP) ≥2mg/l.

Lo studio ha valutato tre diversi dosaggi di canakinumab rispetto a placebo in aggiunta all’attuale terapia standard che per il 91% dei pazienti prevede l’assunzione di statine.

L’endpoint primario dello studio era il tempo alla prima insorgenza di un evento cardiovascolare maggiore (MACE) – composto da: morte cardiovascolare, IM non fatale e ictus non fatale.

Gli endpoint secondari includevano i tempi a:

prima insorgenza dell’endpoint cardiovascolare composito, consistente in:

– morte cardiovascolare,
– IM non fatale,
– ictus non fatale,
– ospedalizzazione per angina instabile, con necessità di rivascolarizzazione non pianificata;

nuova insorgenza di diabete di tipo 2 nelle persone con pre-diabete al momento della randomizzazione;
comparsa di IM non fatale, ictus non fatale o mortalità per tutte le cause;
decesso per tutte le cause.

Il tempo di follow-up mediano è stato di 3,7 anni. Lo studio è durato circa sei anni.

Risultati dello studio CANTOS

ACZ885 ha determinato una riduzione significativa del 15% rispetto al placebo (p =0,021) del rischio di eventi cardiovascolari maggiori (MACE), che comprendono:

infarto non fatale,
ictus non fatale,
morte cardiovascolare.

Questo beneficio si è mantenuto per tutta la durata dello studio (follow up mediano superiore ai 3,7 anni) ed è stato ampiamente coerente nei sottogruppi chiave pre-identificati al baseline.

Lo studio ha raggiunto l’endpoint primario nella riduzione del rischio cardiovascolare con la dose di 150 mg di ACZ885. La dose di 300 mg ha mostrato benefici analoghi mentre quella di 50 mg è risultata meno efficace.

Un ulteriore effetto positivo osservato nello studio è la riduzione del numero di pazienti per i quali si sono resi necessari interventi non previsti di rivascolarizzazione a causa dell’aggravamento del dolore toracico (angina instabile), componente dell’endpoint secondario a quattro punti MACE. ACZ885 150 mg ha comportato:

riduzione del 17% del rischio relativo dell’insieme di infarto non fatale, ictus non fatale, morte cardiovascolare e ospedalizzazione per rivascolarizzazioni non previste per angina instabile (p < 0,005),
riduzione del 36% del rischio relativo di ricovero per rivascolarizzazioni non previste per angina instabile, componente di questo insieme (p<0,21),
riduzione del 32% del rischio relativo di qualsiasi rivascolarizzazione coronarica (p<0,001) che era un endpoint esploratorio.

Anche il tempo al decesso per ogni causa è stato valutato come endpoint secondario dello studio. La dose di 150 mg di ACZ885 ha dimostrato una riduzione dell’ 8%, non raggiungendo significatività statistica. Un altro endpoint secondario chiave – insorgenza di nuovi casi di diabete – è risultato neutro.

L’analisi di un sottogruppo ha mostrato che il 50% dei pazienti che hanno raggiunto un valore hsCRP inferiore al mediano a tre mesi dopo la prima iniezione ha registrato una riduzione del rischio relativo del 27% sull’endpoint primario MACE.

Eventi avversi registrati nello studio CANTOS

I tassi complessivi di eventi avversi (AE), AE seri e interruzioni dovute ad AE erano, per tutte le dosi di ACZ885, sono stati analoghi a quelli del placebo. Durante il periodo di follow-up medio di 3,7 anni, sono state riportate infezioni gravi nell’11,3% dei casi a fronte del 10,2% e tumori maligni nel 6,4% contro il 7,1% dei partecipanti (rispettivamente ACZ885 150 mg vs placebo).

Alla dose di 300 mg, sono state riportate infezioni gravi nell’11,7% contro il 10,2% e malignità sono state riportate nel 6,7% contro il 7,1% dei partecipanti (rispettivamente ACZ885 300mg vs placebo). Infezioni letali si sono verificate all’incirca in un paziente su mille, rispetto al placebo. Sebbene raro, questo evento è stato più alto nel gruppo ACZ885 rispetto a placebo.

Inoltre le morti per tumore sono state dimezzate da ACZ885 facendo sì che non vi sia una riduzione significativa della morte per qualsiasi causa.

Infarto e aterosclerosi con componente infiammatoria

Ogni anno circa 580.000 persone nei cinque più grandi paesi dell’Unione Europea e 750.000 negli Stati Uniti sono colpite da infarto. Nonostante il trattamento standard, le persone con un precedente episodio di attacco cardiaco convivono con un rischio più elevato di subire un evento cardiovascolare maggiore (MACE) secondario composto da: morte cardiovascolare, infarto non fatale e ictus non fatale è stato dimostrato che, in circa quattro persone su 10, questo rischio è direttamente correlato a un aumento dell’infiammazione associata ad aterosclerosi, come misurato da un livello del biomarcatore proteina C-reattiva ad alta sensibilità (hsCRP) ≥2mg/l.

I MACE ricorrenti nei pazienti con aterosclerosi con componente infiammatoria sono associati a un aumento di morbilità e mortalità e a una diminuzione della qualità della vita, e rappresentano attualmente un importante onere economico per i pazienti e i sistemi sanitari di tutto il mondo.

ACZ885 (canakinumab)

ACZ885 (canakinumab) è un anticorpo monoclonale, interamente umanizzato selettivo e ad alta affinità, che inibisce l’interleuchina-1β, una citochina chiave nel pathway infiammatorio noto per stimolare la continua progressione dell’aterosclerosi infiammatoria. Canakinumab agisce bloccando l’azione dell’IL-1β per un periodo prolungato di tempo, riducendo l’infiammazione causata dalla sua eccessiva produzione.

ACZ885 è la prima e unica molecola a dimostrare che adottare in modo selettivo l’infiammazione come target riduce in modo significativo il rischio cardiovascolare.

Malattie infiammatorie croniche intestinali e vaccinazioni

Patologie

M.B.

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12 Ottobre 2017

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Malattie infiammatorie croniche intestinali e vaccinazioni

Le malattie infiammatorie croniche intestinali (MICI) comportano un elevato rischio per i pazienti di contrarre infezioni. Eppure meno della metà (40%) ha una copertura vaccinale adeguata.

Malattie infiammatorie croniche intestinali e vaccinazioni diffusione — Diffusione e incidenza delle malattie infiammatorie croniche intestinali (Fonte SIGR)

«Il problema di fondo – denuncia Riccardo Ballanti gastroenterologo, direttore U.O.C Gastroenterologia all’Ospedale Santo Spirito e San Filippo Neri, durante il 4° Congresso Nazionale della SIGR (Roma – 6 e 7 ottobre 2017) – è che a tutt’oggi un significativo numero di pazienti affetti da MICI rimane inadeguatamente vaccinato. Per questa popolazione è di fondamentale importanza effettuare lo screening sistematico di tutte le infezioni che possono insorgere in corso di terapia con farmaci immuno-soppressivi. È infatti di assoluta rilevanza riconoscerle precocemente e trattarle secondo le linee guida del Ministero della Salute effettuando successivamente un adeguato follow-up. In prospettiva è necessario che venga ampliato il campo di ricerca nell’ambito delle tecnologie biomediche, per aumentare la sicurezza e ottenere una completa efficacia delle vaccinazioni nei pazienti immuno compromessi».

«È importante chiarire che il paziente colpito da malattie infiammatorie croniche intestinali non deve essere considerato, esclusivamente in base al proprio status, un soggetto con alterate capacità nel manifestare una risposta immune – segnala Ballanti. – In altre parole, il paziente affetto da deficit immunitario ha un’alterazione dell’immunità cellulare che incrementa il rischio di contrarre una complicanza infettiva».

«Questa considerazione è di grande importanza per decidere l’opportunità di vaccinare i pazienti colpiti da MICI, utilizzando i vaccini attualmente disponibili. – interviene Bruno Laganà, presidente della Società Italiana di Gastro Reumatologia SIGR. – Infatti, i pazienti che assumono dosi più elevate di immunosoppressivi o farmaci biologici come gli anti-TNF corrono il rischio di indebolire ulteriormente un sistema immune già non ottimale. È il caso del rischio di riattivazione d’infezioni come il citomegalovirus, l’Epstein-Barr virus (EBV), l’epatite B (HBV), varicella, tubercolosi etc. Inoltre i pazienti con Malattie Croniche Intestinali hanno un rischio maggiore di contrarre polmoniti batteriche, dovuto all’assunzione di terapia steroidea, tiopurine e farmaci biologici».

Negli individui affetti da MICI è necessario considerare lo screeninganti-HCV e, in caso di positività, dosare la viremia plasmatica. I farmaci immunomodulatori non sono controindicati nei pazienti con epatopatia cronica C, ma devono essere usati con cautela per il rischio d’improvviso aumento delle transaminasi. Anche il test anti-HIV è raccomandato prima di iniziare la terapia con i farmaci immunosoppressori sia per il rischio aggiuntivo di contrarre malattie opportunistiche sia per il decorso delle eventuali infezioni HIV-correlate.

Le linee guida europee ECCO (European Crohn’s and Colitis Organization) del 2014 raccomandano di sottoporre i pazienti affetti da MICI ad alcune vaccinazioni specifiche, come quella contro l’epatite B, varicella, influenza, papilloma virus e pneumococco. Tali vaccini sono sicuri nei pazienti affetti da MICI e non sono associati al rischio di riacutizzazione della malattia infiammatoria cronica intestinale. Per esempio, tutti i pazienti con MICI dovrebbero essere sottoposti annualmente a vaccinazione antinfluenzale per evitare il rischio di complicanze.

Le linee guida U.S.A. distinguono i pazienti trattati con farmaci a basso impatto sul sistema immunitario (come la mesalazina e gli antibiotici), e pazienti associati a terapie con effetto immunosoppressivo, (comprendenti tiopurine, cortisonici e farmaci biologici). I farmaci immunosoppressori, per quanto molto efficaci nel controllo dell’infiammazione intestinale, possono esporre i pazienti ad un aumentato rischio di infezioni o alla possibilità di riattivazione di infezioni latenti. Per questo motivo, risulta fondamentale il ruolo di protezione dalle infezioni offerto dalle vaccinazioni, soprattutto per pazienti in terapia immunosoppressiva o che dovranno ricevere tale trattamento.

«Più in dettaglio, si valuta clinicamente il singolo caso – continua Ballanti. – Possiamo fare una titolazione anticorpale, calcolando il grado di immunizzazione ricevuto dai vaccini eseguiti in precedenza e stabilire il grado di risposta immune. Per i malati di MICI, altri fattori minori di rischio nel contrarre malattie infettive invasive e sviluppare complicanze gravi sono la malnutrizione, l’immunodeficienza congenita, l’infezione da HIV, il diabete mellito, la nutrizione parenterale totale per lunghi periodi e la chirurgia intestinale».

Secondo il Piano nazionale di prevenzione vaccinale 2017-2019 del Ministero della Salute, la categoria dei gruppi di popolazione a rischio per patologia è costituita da individui che presentano determinate caratteristiche e particolari condizioni morbose (patologie cardiovascolari, respiratorie, metaboliche, immuno-depressione ecc.) che li espongono a un aumentato rischio di contrarre malattie infettive invasive e sviluppare quindi complicanze gravi. Sono da considerare fattori di rischio l’età maggiore di 50 anni e la combinazione di più farmaci immunosoppressivi: secondo alcuni studi, passando dalla monoterapia alla terapia di combinazione, il rischio di infezioni aumenta da circa 3 a 15 volte.

Diffusione delle MICI

Le malattie infiammatorie croniche intestinali hanno un’incidenza annuale di 10-15 nuovi casi ogni 100.000 abitanti e una prevalenza stimata dello 0,7% della popolazione generale. Le MICI hanno un’incidenza e una distribuzione nelle aree più sviluppate del mondo sovrapponibile a quella dei tumori.

Si calcola che in Italia ci siano almeno 150.000 persone affette da malattie infiammatorie intestinali (dati di Associazione Nazionale AMICI Onlus) di cui probabilmente 30-40% affetti dal Morbo di Chron (MC). Questa patologia in genere è più frequente nei Paesi Occidentali, mentre è rara se non assente nei Paesi in via di sviluppo.

In Italia il numero di nuovi casi di rettocolite ulcerosa all’anno è compreso tra 6 e 8 su 100.000 abitanti. Si può calcolare che in Italia ci siano tra i 60 e i 100.000 casi di CU, con una distribuzione sostanzialmente equilibrata tra i sessi.

Marc-Alexander Mahl è il nuovo presidente di Medicines for Europe

Fatti&Persone

M.B.

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12 Ottobre 2017

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Marc-Alexander Mahl è il nuovo presidente di Medicines for Europe, l’associazione europea dei produttori generici equivalenti e biosimilari. Subito dopo la nomina, Mahl ha lanciato la campagna “Access to Medicines: Better Care for More Patients”.

Medicines for Europe rappresenta le aziende europee produttrici di equivalenti e biosimilari e conta 160mila addetti e 350 siti produttivi in tutta Europa.

Marc-Alexander Mahl

Marc-Alexander Mahl ha sostituito Jacek Glinka alla guida dell’associazione. Medico, specializzato in Medicina trasfusionale, Mahl ha guidato in precedenza il settore ospedaliero di Medicines for Europe. È inoltre vicepresidente esecutivo della Business Unit farmaci generici della multinazionale tedesca Fresenius Kabi.

La campagna “Access to Medicines: Better Care for More Patients”

Il neopresidente ha inaugurato il proprio incarico biennale alla guida dell’organismo lanciando la campagna “Access to Medicines: Better Care for More Patients”. L’iniziativa ha l’obiettivo di accrescere l’accesso dei pazienti ai trattamenti e pertanto sollecita i ministri della Sanità dei Paesi UE a realizzare il potenziale di farmaci generici, biosimilari e a valore aggiunto per migliorare la sostenibilità delle cure sanitarie in tutta Europa.

«Siamo lieti di questa scelta – ha commentato Enrique Häusermann, presidente Assogenerici. – Ci complimentiamo con Marc-Alexander Mahl per il ruolo che ricoprirà con sicuro successo, vista la sua esperienza di esperto nel settore del mercato ospedaliero degli equivalenti, che attualmente sta vivendo un periodo di particolare criticità».

«L’assistenza sanitaria europea – ha dichiarato Marc-Alexander Mahl – è soggetta a vincoli finanziari crescenti: una moltitudine di pazienti è costretta a lottare per avere accesso alle cure necessarie e il costo complessivo crescente dell’assistenza sanitaria obbligherà i responsabili politici ad assumere scelte difficili e impopolari per la migliore allocazione delle risorse. Eppure esiste un modo semplice ed evidente per garantire sia l’accesso alle cure che la tenuta dei bilanci sanitari: la promozione dei farmaci generici, biosimilari e a valore aggiunto da parte di pazienti, medici e farmacisti».

La nuova campagna fornirà dati e proposte convincenti per migliorare l’accesso ai medicinali. In particolare, la campagna aiuterà i responsabili politici a incoraggiare la concorrenza nei mercati della medicina complessa. In questo settore infatti esistono enormi opportunità per:

aumentare l’accesso alle terapie,
spendere risorse in modo più efficiente,
migliorare la cura complessiva dei pazienti.

I dati della campagna “Access to Medicines: Better Care for More Patients”

Nel valorizzare il contributo alla sostenibilità dei sistemi sanitari offerto da equivalenti e biosimilari, la campagna ha evidenziato alcuni dati:

i generici assorbono il 4% dei budget sanitari ma garantiscono il trattamento dell’80% dei pazienti;
62% dei farmaci dispensati in Europa sono generici che coprono l’80% delle aree terapeutiche con oltre 10 miliardi di confezioni l’anno;
il 75% dei generici distribuiti a livello mondiale sono prodotti in Europa;
dal loro primo apparire, nel 2016, i biosimilari hanno garantito ai pazienti europei 700milioni di giorni di trattamento;
in assenza dei farmaci generici i sistemi sanitari europei dovrebbero sostenere 100 miliardi di costi in più ogni anno;
i biosimilari renderanno disponibili nei prossimi cinque ani 15 miliardi di euro di risorse per i sistemi sanitari europei.

Nell’attuale panorama europeo – sottolinea la campagna di Medicines for Europe – l’esasperazione delle misure di contenimento della spesa, i tagli indiscriminati ai listini, il pay back sproporzionato rischiano di mettere a repentaglio il valore aggiunto offerto dal comparto e di determinare:

crescita esponenziale dell’indisponibilità dei prodotti nel circuito distributivo,
scomparsa di alcuni prodotti chiave (es. antibiotici) dal mercato comunitario,
riduzione degli investimenti nell’innovazione produttiva degli off patent.

Le prime contromisure richieste per garantire la sopravvivenza delle imprese sono:

la semplificazione amministrativa,
la stabilità del mercato,
la lotta alle importazioni parallele.

Lo studio RE-CIRCUIT su dabigatran nei pazienti con FA sottoposti ad ablazione

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