Inotuzumab ozogamicin per la leucemia linfoblastica acuta refrattaria o recidivante, Autore a NCF - Notiziario Chimico Farmaceutico • Pagina 51 di 140

Inotuzumab ozogamicin per la leucemia linfoblastica acuta refrattaria o recidivante

Farmaci

M.B.

-

28 Aprile 2017

Inotuzumab ozogamicin per la leucemia linfoblastica acuta refrattaria o recidivante riceve il parere positivo del CHMP dell’EMA.

Pfizer ha annunciato che il Comitato dell’Agenzia Europea per i Medicinali per uso umano (CHMP) ha espresso parere positivo, raccomandando l’autorizzazione alla commercializzazione di inotuzumab ozogamicin (Besponsa^®) nell’Unione Europea per il trattamento, in monoterapia, di pazienti adulti con leucemia linfoblastica acuta (LLA) da precursori delle cellule B, CD22-positivi, recidivante o refrattaria, negativa per il cromosoma Philadelphia (Ph-), e leucemia linfoblastica acuta positiva per il cromosoma Philadelphia (Ph+), che hanno precedentemente fallito il trattamento con almeno un inibitore della tirosinchinasi (TKI).

Il parere del CHMP sarà ora inviato alla Commissione Europea (CE) per la decisione finale. Se sarà approvato, inotuzumab ozogamicin sarà il primo anticorpo-farmaco coniugato disponibile per il trattamento dei pazienti con questo tipo di leucemia.

La domanda di autorizzazione alla commercializzazione (MAA) per inotuzumab ozogamicin si basa sui risultati dello studio di fase III, INO-VATE 1022. In questo studio sono stati arruolati 326 pazienti adulti con leucemia linfoblastica acustica da precursori delle cellule B, refrattaria o recidivante. Lo studio ha confrontato inotuzumab ozogamicin con la chemioterapia standard. Lo studio INO-VATE 1022 aveva due endpoint primari, la risposta completa con o senza il recupero ematologico (CR/Cri) e la sopravvivenza globale (OS – Overall Survival). I risultati dello studio sono stati pubblicati sul The New England Journal of Medicine a giugno del 2016.

La domanda di registrazione per medicinali biologici (Biologic License Application) per inotuzumab ozogamicin nel trattamento di pazienti adulti con LLA da precursori delle cellule B, refrattaria o recidivante, è stata accettata con procedura di revisione prioritaria da parte della U.S. Food and Drug Administration (FDA).

Nell’ottobre 2015, la FDA ha concesso a inotuzumab ozogamicin la designazione di breakthrough therapy per LLA.

Inotuzumab ozogamicin per la LLA

«Inotuzumab ozogamicin è un anticorpo-farmaco coniugato disegnato per legarsi ad un recettore, il CD22, presente sulle cellule tumorali della maggior parte dei pazienti con LLA e trasporta una potente tossina, la calicheamicina, all’interno di queste cellule – afferma Mace Rothenberg, MD, Chief Development Officer, Oncologia, Pfizer Global Product Development. – I risultati positivi dello studio di fase III, INO-VATE 1022, forniscono forti evidenze sul ruolo importante che inotuzumab ozogamicin può avere rispetto ai regimi chemioterapici usati comunemente in queste condizioni, rappresentando una nuova e necessaria opzione di trattamento per i pazienti con leucemia linfoblastica acuta refrattaria o recidivante».

La leucemia linfoblastica acuta

«La leucemia linfoblastica acuta refrattaria o recidivante è una patologia a rapida progressione, spesso fatale» – aggiuge Mace Rothenberg.

«Ogni anno, in Europa, vengono diagnosticati circa 10.000 nuovi casi di pazienti adulti con LLA, una condizione per la quale esiste ancora un forte bisogno medico non soddisfatto, specialmente per le forme refrattarie o recidivanti, come dimostrano i tassi di sopravvivenza a lungo termine che variano dal meno del 10% a circa il 20% – commenta Matthias Stelljes, dipartimento di Medicina A/Ematologia e Oncologia, Università di Münster, Germania. –La decisione del CHMP di raccomandare l’autorizzazione alla commercializzazione di BESPONSA è un importante passo avanti per i pazienti di tutta Europa che sono in attesa di poter avere a disposizione una nuova opzione di trattamento».

La leucemia linfoblastica acuta è una forma aggressiva di leucemia con una prognosi molto sfavorevole negli adulti. L’attuale trattamento è costituito da cicli di chemioterapia intensivi a lungo termine. La leucemia linfoblastica acuta non è comune negli adulti, rappresenta il 15% di tutte leucemie, con circa 10.000 nuovi casi di pazienti adulti diagnosticati ogni anno in Europa.

Una percentuale compresa tra il 20 e il 40% circa di nuovi pazienti adulti diagnosticati con LLA sono trattati con gli attuali regimi terapeutici; tuttavia circa il 20% dei pazienti adulti sarà refrattario o resistente al trattamento, e un ulteriore 40-50% andrà incontro a recidiva nell’arco di mesi o anni. Per i pazienti adulti con LLA refrattaria o recidivante, il tasso di sopravvivenza a 5 anni è minore del 10%.

Microsfere in resina SIR-Spheres con Y-90 per il tumore al fegato

Ricerca clinica

M.B.

-

27 Aprile 2017

0

Microsfere in resina SIR-Spheres con Y-90 per il tumore al fegato

Lo Studio SARAH ha confrontato le microsfere in resina SIR Spheres con Y-90 per il trattamento del tumore primario al fegato con la terapia sistemica standard con sorafenib.

Lo studio è stato presentato nel corso dell’EASL 2017, che quest’anno si è svolto ad Amsterdam.

Lo studio SARAH dimostra che trattamenti locali del carcinoma epatocellulare (HCC) avanzato o inoperabile con microsfere in resina SIR-Spheres con Y-90, pur non avendo prodotto la sperata superiorità in termini di sopravvivenza globale rispetto alla terapia sistemica standard con sorafenib, hanno comunque ridotto significativamente gli effetti collaterali e migliorato la qualità della vita (QdV).

Stando ai dati presentati a The International Liver Congress™ 2017, i pazienti con carcinoma epatocellulare (HCC) in fase avanzata o inoperabile che di norma erano stati sottoposti a uno o due trattamenti diretti al fegato con microsfere in resina SIR-Spheres con Y-90, nello studio francese SARAH condotto su 459 pazienti mostravano sopravvivenze simili a quelle dei pazienti che hanno ricevuto il trattamento sistemico standard con sorafenib due volte al giorno, ma con effetti avversi legati al trattamento pari a meno della metà come numero e significativamente meno gravi con una qualità della vita notevolmente migliore.

I risultati, che potrebbero influire sul trattamento di decine di migliaia di pazienti con cancro al fegato all’anno, sono stati annunciati dalla sperimentatrice principale dello studio SARAH, Valérie Vilgrain MD, PhD, del Dipartimento di Radiologia, Beaujon Hospital, Assistance Publique – Hôpitaux de Paris (AP-HP) e Université Paris Diderot, Sorbonne Paris Cité, Francia.

«Né sorafenib né le microsfere in resina SIR-Spheres con Y-90 hanno prodotto una differenza statisticamente significativa nella sopravvivenza globale (SG) dei pazienti che abbiamo esaminato – afferma Valérie Vilgrain. – Nonostante il 26,6% dei pazienti nel braccio SIRT non abbiano ricevuto le SIR-Spheres secondo il protocollo, l’obiettivo primario della sopravvivenza globale per intenzione di trattare [ITT] non è risultato significativamente diverso (mediana 8,0 rispetto a 9,9 mesi; p=0,18). Inoltre, osservando i pazienti che hanno ricevuto le SIR-Spheres o sorafenib secondo il protocollo SARAH anche la SG mediana è stata identica (9,9 rispetto a 9,9 mesi; p=0,92)».

«In termini di quel che conta per i pazienti, i risultati di questo primo grande confronto testa a testa tra la radioterapia interna selettiva (SIRT) e la chemioterapia sistemica con sorafenib dimostrano chiaramente che le procedure dirette al fegato con SIR-Spheres consentono una tolleranza del trattamento e una qualità della vita notevolmente migliore – continua Valérie Vilgrain. – Ritengo che, per il futuro, questa considerazione dovrebbe essere un fattore critico nella scelta del trattamento di prima linea per questa popolazione di pazienti».

La differenza nella frequenza e gravità degli effetti collaterali riferiti dai pazienti trattati con microsfere in resina SIR-Spheres con Y-90 rispetto a sorafenib era evidente. I numeri dei pazienti trattati con microsfere in resina SIR-Spheres con Y-90 che hanno sviluppato effetti collaterali legati al trattamento di qualunque genere erano significativamente minori (76,5% rispetto a 94,0% per sorafenib; p<0,001) e tali effetti erano anche meno gravi (≥ grado 3; rispettivamente 40,7% rispetto a 63,0% p<0,001). Inoltre, i pazienti trattati con microsfere in resina SIR-Spheres con Y-90 che hanno riferito effetti collaterali legati al trattamento hanno avuto in media, nel corso dello studio SARAH, solo 5 di questi eventi contro una media di 10 in quelli del sorafenib (p<0,001).

I sintomi generali legati al trattamento come spossatezza (42% rispetto a 65%; p<0,001), dolore addominale (20% rispetto a 29%; p=0,032), nausea o vomito (12% rispetto a 23%; p=0,001) e infezioni (4% rispetto a 11%; p=0,007) sono inoltre stati riferiti meno gravi e con frequenza significativamente minore nei pazienti che hanno ricevuto le microsfere in resina SIR-Spheres con Y-90 rispetto a sorafenib.

Un numero inferiore di pazienti, a cui erano state somministrate le microsfere in resina SIR-Spheres con Y-90, hanno sperimentato effetti collaterali legati al trattamento come: diarrea (13% rispetto a 68% per sorafenib; p<0,001), reazione cutanea mano – piede (0,4% rispetto a 21%; p<0,001), anoressia (13% rispetto a 32%; p<0,001), perdita di peso (6% rispetto a 21%; p<0,001) e alopecia (0% rispetto a 16%; p<0,001) nonché infezioni (4% rispetto a 11%; p=0,007), ipertensione (3% rispetto a 13%; p<0,001) ed emorragia non gastrointestinale (3% rispetto a 10%; p=0,002).

Vi sono state poche complicanze potenziali legate al trattamento associate alla SIRT. Inoltre,non è stato registrato nessun caso di malattia al fegato indotta dalla radioembolizzazione (epatite da radiazioni). Le microsfere in resina SIR-Spheres con Y-90 non hanno fatto osservare incrementi significativi delle ulcerazioni gastrointestinali (GI) (2% rispetto a 0,5% per sorafenib; p=0,37) compreso un caso di ulcera GI indotta da radiazioni, asciti (12% rispetto a 11%; p=0,57), iperbilirubinemia (12% rispetto a 13%; p=0,86) e c’è stato un unico caso di polmonite da radiazioni (0,4% rispetto a 0; p=0,46).

I risultati dei sondaggi sulla qualità della vita (QdV) compilati dai partecipanti a SARAH a intervalli trimestrali dopo il trattamento iniziale mettono chiaramente in luce i benefici delle microsfere in resina SIR-Spheres con Y-90.

«Sulla base delle risposte alle domande sul loro stato di salute globale del questionario QLQ-C30 dell’European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC), i pazienti trattati con SIR-Spheres hanno mantenuto il loro stato di salute per la durata dello studio SARAH, mentre quelli a cui era stato somministrato sorafenib hanno riferito un declino significativo e sostenuto della QdV (effetto per gruppo: p=0,005; effetto per tempo: p<0,001; aumento della differenza tra gruppi nel tempo: p=0,045). Inoltre, abbiamo scoperto che nei pazienti trattati con SIR-Spheres i tumori avevano una risposta oggettiva più alta (19,0% rispetto a 11,6%; p=0,042) di quella osservata con sorafenib ed erano gravati da un rischio significativamente ridotto di diffusione al fegato, che è la principale causa di decesso dovuto a questa malattia» – spiega Valérie Vilgrain.

Valérie Vilgrain illistra il Background dello studio SARAH:

«I pazienti con HCC che non sono eleggibili per il trapianto di fegato, la chirurgia o l’ablazione quale trattamento dei loro tumori si trovano ad affrontare prognosi alquanto infauste, di soli uno o due anni di vita con debilitazione e dolore crescenti. In molti casi, l’HCC del paziente è già talmente avanzato che la principale opzione di trattamento disponibile è sorafenib. In altri casi, inizialmente siamo in grado di trattare i pazienti con malattia di fase intermedia con diverse sedute di chemioterapia infusa direttamente nel fegato, la cosiddetta chemioembolizzazione transarteriosa o TACE, ma questo approccio può non avere effetto».

«Per i pazienti con HCC in fase avanzata o che non rispondono alla TACE, nell’ultimo decennio ci siamo affidati al trattamento sistemico orale con sorafenib, che ha dimostrato di allungare la sopravvivenza rispetto al placebo, ma che causa anche molti effetti collaterali che possono compromettere la qualità della vita dei pazienti. È per questo che abbiamo deciso di vedere se un nuovo tipo di terapia diretta al fegato, la radioterapia interna selettiva, o SIRT, con SIR-Spheres potesse rappresentare un’alternativa migliore. La nostra decisione di dare inizio allo studio SARAH si è fondata su precedenti studi più piccoli e analisi retrospettive che hanno suggerito come SIR-Spheres potesse essere almeno altrettanto efficace e ben tollerato dai pazienti affetti da HCC» – conclude Valérie Vilgrain.

Lo studio SARAH

Lo studio randomizzato, controllato e in aperto SARAH (SorAfenib versus Radioembolization in Advanced Hepatocellular carcinoma) ha confrontato direttamente l’efficacia della radioterapia interna selettiva (SIRT, o radioembolizzazione) con le microsfere in resina con ittrio-90 [Y-90] (microsfere in resina SIR-Spheres con Y-90, Sirtex Medical Limited, Sydney, Australia) rispetto a sorafenib (Nexavar^®, Bayer HealthCare Pharmaceuticals, Berlino, Germania).

Lo studio SARAH è iniziato nel dicembre 2011 e l’arruolamento è terminato nel febbraio 2015.

SARAH ha arruolato 459 pazienti trattati in 25 centri clinici di tutta la Francia. Quasi il 70% dei pazienti dello studio SARAH avevano HCC in fase avanzata (stadio C secondo la classificazione Barcelona Clinic Liver Cancer), con trombosi della vena porta e assenza di diffusione extraepatica. Gran parte dei pazienti non avevano risposto a due cicli di TACE.

SIRT con microsfere in resina SIR-Spheres con Y-90

La SIRT con microsfere in resina SIR-Spheres con ittrio-90 è un trattamento minimamente invasivo che somministra alte dosi di radiazioni beta ad alta energia direttamente sui tumori. La SIRT viene somministrata ai pazienti da radiologi interventisti, che infondono milioni di microsfere in resina radioattive (di diametro compreso tra 20–60 micron) attraverso un catetere inserito nelle arterie epatiche che irrorano i tumori. Utilizzando l’irrorazione sanguigna del tumore, le microsfere colpiscono selettivamente i tumori al fegato con una dose di radiazioni che è fino a 40 volte più alta rispetto alla radioterapia convenzionale, risparmiando il tessuto sano circostante.

Le microsfere in resina SIR-Spheres con ittrio-90 sono approvate per il trattamento dei tumori epatici non resecabili in Argentina, Australia, Brasile, Unione europea (marchio CE), Svizzera, Turchia e in diversi Paesi asiatici. Negli Stati Uniti, le microsfere in resina SIR-Spheres con ittrio-90 dispongono dell’approvazione pre-commercializzazione (PMA) della FDA e sono indicate per il trattamento dei tumori epatici metastatici non resecabili derivanti da cancro colorettale primario, in combinazione con chemioterapia intra-arteriosa epatica (IHAC) utilizzando FUDR (floxuridina).

SIR-Spheres^® è un marchio registrato di Sirtex SIR-Spheres Pty Ltd.

Il carcinoma epatocellulare (HCC): diffusione e fattori di rischio

I pazienti con HCC rappresentano il 90% di tutti i casi diagnosticati di cancro primario al fegato, che è la sesta patologia oncologica più comune e la seconda causa di decesso per cancro al mondo. L’HCC colpisce prevalentemente pazienti con cirrosi dovuta a qualsiasi causa, inclusa epatite virale, abuso di alcol e malattia del fegato grasso e causa globalmente oltre 670.000 decessi all’anno.² Tra le persone a rischio di HCC, l’incidenza della malattia aumenta progressivamente con l’avanzare dell’età, raggiungendo un picco attorno ai 70 anni.³

Complessivamente, un terzo dei pazienti con cirrosi epatica svilupperà l’HCC nel corso della vita.⁴

A livello mondiale, il 54% circa dei casi di HCC sono attribuibili a infezioni da HBV (che colpisce 400 milioni di persone), mentre il 31% è riconducibile a infezioni da HCV (che interessa 170 milioni di persone).³
In Africa e in Asia orientale, la percentuale maggiore è attribuibile a infezioni da HBV (60%), mentre nel mondo occidentale sviluppato, l’infezione cronica da HCV sembra essere il fattore di rischio principale.^5,6

Oltre a queste cause, attualmente si ipotizza che fino a un paziente su otto (12,8%) affetto da steatoepatite non alcolica (NASH) con cirrosi evolverà in HCC.⁷ La NASH, che si ritiene sia scatenata da diabete di tipo II, resistenza all’insulina, obesità, iperlipidemia e ipertensione, è diventata la causa principale di malattie del fegato nei paesi occidentali. La progressione della NASH aumenta drammaticamente i rischi di cirrosi, insufficienza epatica e HCC. Si pensa che ciò sia correlato alla diffusione a livello mondiale di diabete e obesità.⁸

L’HCC colpisce più frequentemente gli uomini rispetto alle donne, tranne in Africa, dove le donne sono più colpite.²

Riferimenti:

Vilgrain V et al. The International Liver Congress™ 2017 – 52nd annual meeting of the European Association for the Study of the Liver, J Hepatol 2017; 66 (Suppl 1): Abs. GS-012.
Extrapolated from Ferlay J et al. Globocan 2012. v1.0, Cancer Incidence and Mortality Worldwide: IARC CancerBase No. 11 [Internet]. Lyon, France: International Agency for Research on Cancer; 2013. Available from: http://globocan.iarc.fr, accessed on 14/April/2017.
EASL–EORTC Clinical Practice Guidelines: Management of hepatocellular carcinoma. J Hepatol 2012; 56: 908–43.
Sangiovanni A et al. Hepatology 2006; 43: 1303–10.
Di Bisceglie AM. Hepatology 2009; 49(Suppl 5): S56–60.
Davis GL et al. Proc (Bayl Univ Med Cent) 2008; 21: 266–80
White DL et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2012; 10: 1342–59.
World Gastroenterology Organisation Global Guidelines: Nonalcoholic Fatty Liver Disease and Nonalcoholic Steatohepatitis, 2012.

Levotiroxina liquida vs compresse

Farmaci

M.B.

-

26 Aprile 2017

0

Uno studio ha messo a confronto l’uso della levotiroxina liquida e della formulazione in compresse. Lo studio è stato messo a punto per comprendere come il passaggio da una formulazione all’altra potesse ricadere su pazienti e Servizio Sanitario Nazionale. È stato pubblicato su Endocrine e ha visto la collaborazione delle Università di Messina, Napoli e Bologna e l’IRCCS Casa Sollievo della sofferenza di S. Giovanni Rotondo.

Lo studio dimostra che le persone con ipotiroidismo potrebbero necessitare di un minor numero di esami di laboratorio per il controllo del TSH dopo il passaggio dalla terapia con compresse alle formulazioni liquide della levotiroxina, soprattutto in presenza di fattori che possano alterare l’assorbimento della formualzioni in compressa.

«Lo studio aveva l’obiettivo di quantificare l’impiego delle diverse formulazioni di levotiroxina disponibili sul mercato e di valutare le ricadute cliniche del passaggio da una formulazione ad un’altra – spiega Gianluca Trifirò, ricercatore farmacologo dell’Università di Messina e coordinatore dello studio. – Analizzando i dati delle prescrizioni mediche dal 1 gennaio 2009 al 30 ottobre 2015 nei database amministrativi di un’ASL del Sud Italia sono stati identificati 56.354 soggetti in trattamento con levotiroxina di cui il 97,9% ha ricevuto almeno una prescrizione di terapia in compresse e il 6,1% almeno una prescrizione di formulazioni liquide».

«Durante la finestra temporale analizzata, i pazienti in trattamento con le formulazioni liquide sono leggermente aumentati e l’analisi degli utilizzatori ha rilevato che le formulazioni liquide sono preferite nei soggetti più giovani e nei pazienti in trattamento con farmaci che possono interagire con l’assorbimento delle compresse; problema superato dalle formulazioni liquide che non risentono delle interazioni con altri farmaci, cibo, caffè e diverse condizioni cliniche come patologie gastrointestinali, intolleranza al lattosio e infezioni da Helicobacter Pylori. Nel periodo preso in considerazione 1950 pazienti sono passati dalle compresse alle formulazioni liquide. Per valutare le ricadute cliniche di questo passaggio, è stato valutato il numero di test del TSH prima e dopo e si è così dimostrato che nei i pazienti passati alle formulazioni liquide si è significativamente ridotto il numero dei test di controllo della funzionalità tiroidea che potrebbe suggerire una stabilizzazione dei livelli di ormoni toroidei».

Le ripercussioni del passaggio alla levotiroxina liquida

«Secondo il Rapporto Health Search di SIMG – aggiunge Gerardo Medea, responsabile area metabolica di SIMG, Società Italiana di Medicina Generale e delle Cure Primarie – l’ipotiroidismo è una tra le più abituali cause di visita per il medico di medicina generale che è chiamato a riconoscerne i primi segni per l’invio al consulto dello specialista endocrinologo ma, soprattutto, alla gestione complessiva del paziente dopo la diagnosi e l’impostazione della terapia. Una diminuita richiesta e frequenza del test del TSH, potrebbe significare livelli ormonali più stabili e un paziente con un maggiore livello di benessere legato a ridotta sintomatologia da ipotiroidismo. Un paziente ipotiroideo in equilibrio ormonale può significare anche meno accessi negli ambulatori dei medici di medicina generale e meno controlli di laboratorio con un evidente vantaggio in qualità della vita per il paziente e un risparmio per il Servizio Sanitario Nazionale».

Chiesi rende disponibile alipogene triparvovec per LPLD in Europa fino al 25 ottobre 2017

Farmaci

M.B.

-

26 Aprile 2017

0

Chiesi rende disponibile alipogene triparvovec per LPLD in Europa fino al 25 ottobre 2017

Chiesi si è assunta l’impegno di rendere disponibile alipogene triparvovec (Glybera^®) ai pazienti affetti da deficienza da lipoproteina lipasi e idonei alla terapia fino alla scadenza dell’attuale Autorizzazione all’immissione in Commercio concessa a UniQure.

Chiesi rende disponibile alipogene triparvovec per LPLD in Europa fino al 25 ottobre 2017 dopo che uniQure ha deciso di ritirare la richiesta di rinnovo dell’A.I.C.

Chiesi Farmaceutici prende atto della decisione di uniQure biopharma, di ritirare la richiesta di rinnovo dell’autorizzazione all’immissione al commercio di Glybera.

In questa specifica circostanza, Chiesi intende tutelare i pazienti e rendere disponibile il trattamento a coloro che sono stati identificati idonei fino alla scadenza dell’attuale A.I.C., ovvero il 25 ottobre 2017, e fino a disponibilità del prodotto a prezzo nominale.

Chiesi sottolinea che la decisione presa unilateralmente da uniQure non è dovuta a ragioni legate alla qualità, alla sicurezza, e/o all’efficacia del prodotto, ma è associata a motivazioni puramente economiche.

Secondo i termini del contratto vigente tra uniQure e Chiesi, uniQure continuerà a rendere disponibile il prodotto a Chiesi per somministrare Glybera ai pazienti che risultino idonei al trattamento fino al 25 ottobre 2017.

Alipogene triparvovec (Glybera)

Glybera è una terapia genica sviluppata da uniQure come terapia per LPLD, malattia orfana per la quale non esistevano trattamenti.

Alipogene tiparvovec contiene la variante LPL^S447X del gene della lipasi lipoproteica umana (LPL). La variante del gene è inclusa in un vettore che comprende:

l’involucro proteico derivato dal virus adeno-associato sierotipo 1 (AAV1),
il promotore del citomegalovirus (CMV),
un elemento di regolazione post-trascrizionale del virus dell’epatite di marmotta,
sequenze terminali invertite derivanti da virus adeno-associato sierotipo 2 (AAV2).

Glybera è somministrato una sola volta attraverso una serie di iniezioni nei muscoli delle gambe, dove viene catturato dai miociti. Gli elementi del vettore sono stati scelti in modo da promuovere l’espressione del gene LPL^S447X e, cooptando il meccanismo di espressione della cellula, i miociti producono il prodotto proteico del transgene LPL^S447X senza che il vettore sia in grado di riprodurre se stesso.

Glybera consente l’espressione della proteina LPL nel muscolo iniettato, che si traduce in un miglioramento del metabolismo dei chilomicroni postprandiali (CM) osservato in un sottogruppo dei pazienti coinvolti negli studi clinici su alipogene triparvovec.

Alipogene tiparvovec è prodotto utilizzando la tecnologia ricombinante baculovirus/cellule di insetto.

Glybera è indicato per pazienti adulti con diagnosi di deficit familiare di lipasi lipoproteica e con gravi o ripetuti attacchi di pancreatite nonostante la dieta a ridotto contenuto di grassi. La diagnosi di LPDL deve essere confermata da test genetici. L’indicazione è limitata a pazienti con livelli di proteina LPL pari ad almeno il 5% del normale.

Alipogene triparvovec fornisce un effetto terapeutico a lungo termine documentato fino a 6 anni dalla somministrazione.

In Europa e negli Stati Uniti, Glybera ha ottenuto la designazione di farmaco orfano.

Chiesi detiene i diritti esclusivi per la commercializzazione di Glybera in Europa e altri paesi.

Studi clinici su alipogene triparvovec

Alipogene triparvovec è stato testato in tre studi clinici interventistici che hanno coinvolto complessivamente 27 pazienti. Gli studi interventistici sono proseguiti negli studi di follow-up a lungo termine.

I risultati di questi studi indicano che la somministrazione di un’unica dose giornaliera di alipogene triparvovec comporta un’attività biologica a lungo termine della proteina LPL.

Deficit di lipoproteina lipasi (lipoprotein lipase deficiency, LPLD)

Il deficit di lipoproteina lipasi (LPLD, anche noto come iperchilomicronemia familiare) è una malattia metabolica ereditaria rara. Colpisce 1-2 persone ogni milione causando dolore e complicanze potenzialmente letali.

Il deficit dell’enzima lipoproteina lipasi impedisce di metabolizzare i chilomicroni presenti nel sangue dopo ogni pasto. Questi globuli che trasportano il grasso, accumulandosi, possono ostruire i vasi di piccolo calibro, provocando infiammazione e pancreatite.

È causato da una mutazione del gene della LPL (lipoproteina lipasi), enzima necessario per il metabolismo delle lipoproteine a seguito dell’assunzione di grassi attraverso l’alimentazione e, quindi, per la disgregazione dei chilomicroni.

Evidenze real life su elbasvir/grazoprevir per l’epatite C cronica

Ricerca clinica

M.B.

-

25 Aprile 2017

0

Evidenze real life su elbasvir/grazoprevir per l’epatite C cronica

I risultati di nuovi studi confermano il profilo di efficacia, sicurezza e tollerabilità della combinazione elbasvir/grazoprevir per l’epatite C cronica.

Le prime evidenze real life su elbasvir/grazoprevir per l’epatite C cronica confermano il profilo di efficacia, sicurezza e tollerabilità. Sono state presentate al 52° Congresso EASL

I nuovi risultati sono stati presentati in occasione del 52° congresso della European Association for the Study of the Liver (Amsterdam 19-23 aprile 2017).

Il corpus di studi clinici presentato al congresso comprende le prime evidenze real life che confermano e, in alcuni casi, migliorano, i dati ottenuti negli studi registrativi. Si evidenziano alti tassi di risposta virologica sostenuta in tutte le categorie di pazienti con infezione da HCV, inclusi quelli fragili, con co-infezioni o comorbidità anche gravi.

Elbasvir/grazoprevir per l’epatite C cronica sostenuta dal virus di genotipo 1 o 4 è disponibile anche in Italia. Ha ottenuto l’autorizzazione dell’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) nel febbraio 2017, con decreto pubblicato in Gazzetta Ufficiale. È indicata per l’utilizzo con o senza ribavirina.

La combinazione elbasvir/grazoprevir

Elbasvir/grazoprevir è la combinazione di due antivirali diretti (DAAs):

elbasvir, inibitore della proteasi del virus HCV
grazoprevir, inibitore della proteasi NS3/4A.

NS5A e NS3/4A sono entrambe necessarie per la replicazione virale.

Il profilo di efficacia, sicurezza e tollerabilità del farmaco è stato dimostrato in un ampio corpus di studi clinici (oltre 2000 pazienti arruolati), nel quale il tasso di risposta virologica sostenuta (SVR) è sempre risultato superiore al 92%, raggiungendo anche il 100%.

I dati presentati al 52° congresso EASL su elbasvir/grazoprevir per l’epatite C cronica

I dati presentati comprendono:

studio sull’efficacia della combinazione elbasvir/grazoprevir in 506 pazienti con diversi livelli di carica virale. I tassi di SVR12, in questo studio, raggiungono il 100% nei pazienti con viremia fino a 800.000 copie, e sono compresi tra il 92% e il 94,4% nei pazienti con viremia superiore alle 800.000 copie.
studio sui pazienti con malattia renale avanzata o terminale, o in attesa di trapianto di rene: in questi pazienti la SVR12 viene raggiunta nel 94% dei casi.

I risultati real life, ossia i dati raccolti durante la pratica clinica, in diverse popolazioni di pazienti, anche con comorbidità, come malattia renale cronica, co-infezione HIV-HCV, diabete e malattie ematologiche comprendono:

uno studio americano retrospettivo su 548 pazienti che hanno terminato il ciclo di trattamento entro il 1 agosto 2016, evidenzia un tasso di SVR superiore al 92%.
alcuni studi, ancora in fase di completamento, nei quali si sono evidenziati tassi di SVR12 anche superiori a quelli presentati negli studi registrativi.

Ulteriori studi presentati al 52° congresso EASL

«Un fattore fondamentale da considerare nell’approccio alla patologia è che i pazienti con infezione da HCV non sono tutti uguali: alcune categorie di pazienti definiti fragili, come quelli con co-infezioni o comorbilità, sono più difficili da trattare – spiega Gloria Taliani, ordinario di Malattie infettive presso l’Università La Sapienza di Roma. – La disponibilità di strumenti efficaci, potenti e sicuri, quali sono le combinazioni terapeutiche attualmente disponibili, ha contribuito a rafforzare la percezione che la malattia sia curabile pressoché in ogni paziente, indipendentemente dalla gravità e complessità del quadro clinico».

«Le percentuali di risposta virologica sono molto elevate e l’esperienza di real life conferma, e talvolta addirittura migliora, i risultati ottenuti negli studi registrativi. Dunque siamo in presenza di un panorama terapeutico molto favorevole per i pazienti. Tuttavia, nelle pieghe di questi risultati più che soddisfacenti, si annidano ancora alcuni bisogni non pienamente soddisfatti che speriamo possano avere presto una risposta adeguata» – conclude Gloria Taliani.

In questa direzione si sta muovendo la ricerca MSD, che punta a un regime semplificato a tre farmaci con una sola pillola al giorno, senza ribavirina, ridotta tossicità e minore durata di trattamento. I risultati degli studi di fase III sulla terapia MK-3682/grazoprevir/ruzasvir sono stati presentati in anteprima al congresso EASL.

«Le nuove triplici combinazioni sono un ulteriore passo avanti nel trattamento dell’HCV – dichiara Antonio Craxì, professore ordinario di gastroenterologia presso l’Università degli Studi di Palermo. – Gli studi disponibili sono promettenti, anche per quanto riguarda il superamento del problema delle resistenze che possono svilupparsi nei pazienti experienced e che, anche in Italia, hanno già generato un pool consistente di pazienti da ritrattare».

Artrite reumatoide

Patologie

M.B.

-

25 Aprile 2017

0

L’artrite reumatoide (AR) è una patologia cronica caratterizzata dall’infiammazione delle sinovie (sinovite). Con la progressione della malattia, l’infiammazione riduce la funzionalità articolare e procura danni articolari e periarticolari, dolore cronico e gonfiore.

L’artrite reumatoide (AR) è una malattia sistemica cronica che coinvolge diversi organi. È caratterizzata dall'infiammazione delle sinovie — L’artrite reumatoide (AR) è una malattia sistemica cronica che coinvolge diversi organi. È caratterizzata dall’infiammazione delle sinovie

Le articolazioni più colpite sono quelle delle mani, dei piedi e delle ginocchia, solitamente in modo simmetrico e additivo.

L’artrite reumatoide è una malattia sistemica e può coinvolgere:

polmoni (fibrosi polmonare, pleurite, pneumopatia nodulare),
apparato cardiovascolare (pericardite, accelerazione dell’aterosclerosi delle coronarie, vasculite),
occhi (sclerite, uveite, xeroftalmia),
cute (noduli reumatoidi).

L’età di esordio della malattia è di solito compresa tra la quarta e la sesta decade compresa.

Le donne sono più colpite degli uomini.

L’artrite reumatoide sino a qualche anno fa era una malattia legata ad una buia prospettiva di invalidità.

Le manifestazioni cliniche della malattia portano a disabilità nell’80% dei casi, nel 90% dai 30 anni dall’esordio. La sopravvivenza è ridotta di alcuni anni (4 negli uomini,10 nelle donne) se la malattia non viene adeguatamente trattata. Molti studi hanno dimostrato che la mortalità è più alta nei pazienti con AR quando questa viene confrontata con il tasso atteso nella popolazione generale.

Nel 22% dei casi il malato è costretto ad abbandonare ogni tipo di lavoro e il 10% necessita di assistenza continuativa.

Dal Congresso Europeo di Reumatologia EULAR 2017, tuttavia, è emerso chiaramente che l’AR non è più considerata inesorabile.

«Se la malattia è riconosciuta in tempo e trattata adeguatamente, anche le forme moderate e gravi possono essere controllate efficacemente» dichiara Luigi Sinigaglia dell’Unità Operativa di Reumatologia dell’Istituto Gaetano Pini di Milano.

Sintomi dell’artrite reumatoide

I sintomi provocati dall’AR includono dolore e gonfiore con la cute che si riscalda ma non si arrossa (tumefazione calda) in corrispondenza delle articolazioni interessate. Queste presentano rigidità soprattutto mattutina. Le manifestazioni sintomatologiche seguono il ritmo circadiano delle citochine infiammatorie, che aumentano durante la notte e raggiungono il picco all’alba.

La durata delle rigidità mattutina costituisce criterio diagnostico differenziale per l’AR: deve persistere per almeno un’ora prima del miglioramento massimo e presentarsi per almeno 6 settimane consecutive.

La sintomatologia può avere diverse manifestazioni cliniche. Per esempio, se l’infiammazione interessa anche i tendini, si verificano iperestensioni o flessioni caratteristiche a seconda dei distretti coinvolti.

Sintomi che accompagnano le manifestazioni articolari sono febbre, malessere generale, anoressia, sudorazione notturna. Per quanto riguarda i valori ematici di laboratorio, solitamente, si verifica l’incremento della VES e della PCR.

Amiloidosi e osteoporosi sono complicanze frequenti dell’artrite reumatoide.

Fattori di rischio dell’artrite reumatoide

Alcune persone sono a maggior rischio di sviluppare AR: quelle con una storia familiare di AR, i fumatori e le donne. Una dieta con eccessivo apporto di proteine e grassi animali e basso introito di vitamine e fibre è ulteriore fattore di rischio di insorgenza o aggravamento dell’AR.

Terapia non farmacologica dell’artrite reumatoide

Il trattamento dell’artrite reumatoide, oltre alla somministrazione di farmaci, si deve avvalere di diverse strategie. Di primaria importanza è l’informazione del paziente sulla natura cronica della sua patologia e sulle opzioni terapeutiche. Il paziente informato e coinvolto nella scelta dei trattamenti è più consapevole dei limiti imposti dalla malattia e delle possibilità di gestirla ed è quindi avvantaggiato.

È fondamentale l’apprendimento e l’applicazione della cosiddetta economia articolare, cioè l’adozione di movimenti e posture volti a rallentare il deterioramento articolare anche con l’ausilio di tutori.

Lo stile di vita e tutte le attività del paziente devono essere volte a limitare il dolore e a mantenere l’integrità funzionale delle articolazioni, il tono muscolare e un peso corporeo tale da non sovraccaricare lo scheletro e il sistema cardiocircolatorio. Alcuni studi indicano che la dieta mediterranea rappresenta un fattore protettivo.

La terapia fisica e l’esercizio devono essere limitati nelle fasi acute della malattia, nelle quali è consigliato il riposo.

La chirurgia ortopedica è indicata in pazienti con limitazione articolare avanzata e/o con dolore non accettabile e non controllabile con i farmaci. Chirurgicamente può essere applicata una protesi, può essere rimossa la membrana sinoviale o possono essere ricostruiti i tendini danneggiati.

Trattamento farmacologico dell’artrite reumatoide

L’obiettivo del trattamento farmacologico è duplice: l’eliminazione della sinovite e la riduzione del dolore. Il trattamento precoce con farmaci convenzionali ha permesso di ottenere il controllo della malattia in una percentuale significativa di pazienti. Questo ha evitato la disabilità funzionale e il ricorso all’uso di farmaci biologici.

Il trattamento farmacologico dell’AR comprende:

antidolorifici o analgesici semplici,
FANS o anti-infiammatori non steroidei compresi gli anti-infiammatori Cox2-selettivi,
corticosteroidi,
DMARD (disease-modifying antirheumatic drug) o farmaci antireumatici che modificano l’andamento della malattia. Comprendono i farmaci biologici (bDMARD).

Analgesici

Sono utilizzati da soli o in combinazione tra loro o con i FANS per ridurre il dolore articolare. Comprendono paracetamolo, tramadolo, codeina. Sono rimedi sintomatici che non agiscono sulle cause né sull’infiammazione né sulla progressione della malattia.

FANS

Gli anti-infiammatori non steroidei hanno l’obiettivo di risolvere l’edema oltre al dolore, ma non prevengono la progressione della malattia e quindi nemmeno il danno articolare.

I FANS inibiscono l’enzima ciclossigenasi COX (o prostaglandina-endoperossido sintasi) che media la sintesi delle prostaglandine. L’azione dei FANS è rivolta verso le in due isoforme Cox-1 e Cox-2. Cox-1 (o PGH sintasi-1) è espressa costitutivamente dalla maggior parte dei tessuti, compresa la mucosa gastrica. Cox-2 (o PGH sintasi-2) è invece inducibile ed è espressa nella sinovia infiammata.

Comprendono gli inibitori non selettivi delle Cox:

ibuprofene
flurbiprofene
ketoprofene
ketorolac
diclofenac
nimesulide
piroxicam

e il capostipite acido acetilsalicilico o ASA o acido 2-(acetilossi) benzoico che ha un’azione più selettiva verso Cox-1.

I più recenti anti-infiammatori Cox2-selettivi hanno minore tossicità gastrointestinale rispetto ai FANS non selettivi in quanto hanno un’azione molto meno marcata sulla Cox-1. Inoltre, non agiscono sull’aggregazione piastrinica; comprendono celecoxib ed etoricoxib.

In ogni caso, l’uso dei FANS deve essere interrotto appena si è ottenuta una buona riduzione dei sintomi.

Corticosteroidi

Come nel caso degli altri anti-infiammatori, anche l’uso dei corticosteroidi deve essere limitato ai periodi di acutizzazione. Una volta che è stato ottenuto il controllo dei sintomi, la dose somministrata è di norma progressivamente ridotta fino alla sospensione.

DMARD

I farmaci antireumatici che modificano l’andamento della malattia (o farmaci di fondo) comprendono:

idrossiclorochina solfato e clorochina (antimalarici che inducono la soppressione di IL-1 e TNF-alpha e provocano l’apoptosi delle cellule infiammatorie)
ciclosporina A (immunosoppressore)
sulfasalazina o salazosulfapiridina (antibatterico, anti-infiammatorio e immunosoppressore)
leflunomide (immunosoppressore)
metotressato (MTX) o ametopterina (immunosoppressore antagonista della sintesi dell’acido folico)
ciclofosfamide o citofosfano (agente alchilante immunosoppressore)
sali d’oro
D-penicillamina cloridrato (agente chelante e anti-infiammatorio)
tetracicline, in particolare minociclina (antibitici)
azatioprina (anti-infiammatorio e immunosoppressore).

Questi farmaci non sono correlati tra loro, ma hanno qualche azione che rallenta la progressione (anche radiologica) della malattia. Di solito, migliorano anche i sintomi e la sopravvivenza. L’uso precoce e protratto nel lungo periodo dei DMARD ne massimizza l’effetto. Al contrario, un ritardo nell’inizio del trattamento peggiora la prognosi funzionale nel lungo termine e aumenta la mortalità.

I farmaci biologici sono per lo più considerati farmaci modificatori della risposta biologica (MRB) e vengono solitamente usati in ultima battuta.

Comprendono gli anticorpi monoclonali antagonisti del TNF (inibitori del TNF-alfa) e gli inibitori delle interleuchine.

Inibitori del TNF-alfa

adalimumab: anticorpo umano. In combinazione con metotressato, è indicato per 1) AR attiva da moderata a severa in adulti quando la risposta ai DMARD risulta inadeguata. 2) AR grave, attiva e progressiva in adulti non precedentemente trattati con metotressato. Può essere somministrato come monoterapia in caso di intolleranza al metotressato o quando il trattamento continuato con metotressato non è appropriato.
infliximab: anticorpo chimerico indicato in associazione con metotrexato inpazienti adulti con 1) AR in fase attiva quando la risposta ai DMARD sia stata inadeguata. 2) AR grave, in fase attiva e progressiva non trattata precedentemente con metotressato o altri DMARD.
certolizumab pegol o CDP870: frammento Fab’ PEGilato di un anticorpo monoclonale umanizzato. In combinazione con metotressato, è indicato per il trattamento dell’AR attiva moderata o grave in pazienti adulti quando la risposta DMARD sia risultata inadeguata.
golimumab: anticorpo umano indicato in associazione con metotrexato (MTX) per: 1) AR in fase attiva di grado da moderato a grave, in pazienti adulti, quando la risposta ai DMARD sia stata inadeguata. 2) AR grave, attiva e progressiva negli adulti non precedentemente trattati con MTX.
etanercept: proteina chimerica di fusione ottenuta dall’unione del recettore umano p75 per il fattore TNF-alfa (TNFR) con la frazione Fc dell’immunoglobulina umana IgG1. In associazione con metotressato è indicato per il trattamento di 1) AR in fase attiva da moderata a grave negli adulti quando la risposta ai DMARD è risultata inadeguata. 2) AR rave, attiva e progressiva negli adulti non trattati precedentemente con metotressato. Può essere utilizzato in monoterapia in caso di intolleranza al metotressato o quando il trattamento continuo con il metotressato è inappropriato.

Inibitori delle interleuchine per l’AR

Sono immunosoppressori, inibitori delle interleuchine, usati nell’artrite reumatoide:

anakinra: forma ricombinante non glicosilata, dell’IL-1Ra. È indicato in associazione con metotrexato nei pazienti con risposta inadeguata al solo metotrexato.
tocilizumab: anticorpo monoclonale umanizzato antagonista dell’interleuchina-6 (IL-6) indicato per il trattamento dell’AR da moderata a grave in pazienti adulti che hanno avuto una risposta inadeguata o sono intolleranti a una precedente terapia con uno o più DMARD o antagonisti del TNF.
abatacept: proteina di fusione murina che riduce i livelli sierici del recettore solubile di IL-2, di IL-6, del fattore reumatoide, della PCR, della metalloproteinasi-3 e del TNF-alfa. È indicato per il trattamento di 1) AR attiva da moderata a severa in pazienti adulti che hanno avuto una risposta insufficiente alla precedente terapia con uno o più DMARDs o un inibitore del TNF-alfa. 2) AR molto attiva e progressiva in pazienti adulti non precedentemente trattati con metotrexato.
rituximab: anticorpo monoclonale chimerico murino/umano. È indicato in associazione a metotressato per il trattamento dell’AR attiva grave in pazienti adulti che hanno mostrato un’inadeguata risposta o un’intolleranza ad altri DMARD, comprendenti uno o più inibitori del TNF.
sarilumab: anticorpo monoclonale umano inibitore selettivo del recettore dell’interleuchina-6. Ad aprile 2017 ha ricevuto il parere favorevole dal CHMP dell’EMA.

Inibitori delle Janus chinasi (JAK) per l’AR

tofacitinib citrato, in combinazione con metotressato, è indicato per il trattamento dell’AR attiva da moderata a grave in pazienti adulti che non hanno risposto adeguatamente o che sono intolleranti a uno o più DMARD.
baricitinib indicato in monoterapia o in associazione con metotrexato in pazienti adulti con AR da moderata a grave che non ottengono miglioramenti significativi o risultano intolleranti a uno o più DMARD.

Baricitinib per l’artrite reumatoide

Farmaci

M.B.

-

25 Aprile 2017

0

La Commissione Europea ha approvato baricitinib per il trattamento dei pazienti adulti con AR da moderata a grave che non ottengono miglioramenti significativi o risultano intolleranti a uno o più farmaci anti-reumatici modificanti la malattia (DMARD), sia in monoterapia sia in associazione con metotrexato.

La CE ha approvato baricitinib per l'artrite reumatoide da moderata a grave in pazienti adulti che non ottengono miglioramenti significativi con i DMARD — La CE ha approvato baricitinib per l’artrite reumatoide da moderata a grave in pazienti adulti che non ottengono miglioramenti significativi con i DMARD

Baricitinib ha un target estremamente selettivo: è un inibitore degli enzimi delle Janus chinasi (in particolare JAK 1 e JAK 2). Le JAK sono enzimi intracellulari coinvolti nella modulazione dei segnali da un gran numero di citochine, coinvolte nello sviluppo e progressione dell’AR.

«Nello studio RA-BEAM, apparso sul New England Journal of Medicine, baricitinib è risultato superiore in maniera statisticamente significativa sia su metotrexato che su adalimumab (il farmaco biologico di riferimento) su diversi indicatori dell’attività di malattia. Oltre a questi risultati, si è riscontrato un miglioramento significativo del dolore articolare, rigidità mattutina e fatica associata già dalla prima settimana di trattamento con baricitinib al dosaggio di 4 mg. Questa molecola rappresenta un importante traguardo e in essa sono riposte grandi potenzialità anche grazie ad alcune caratteristiche di maneggevolezza: si tratta infatti di una molecola orale che prevede una somministrazione unica giornaliera, molto più agevole da gestire rispetto ai trattamenti iniettivi attualmente a disposizione» – spiega Sarzi Puttini, docente di Reumatologia presso l’Università degli Studi di Milano e Direttore UOC del polo universitario L. Sacco di Milano.

«Stiamo parlando di oltre 400mila persone solo in Italia, pari allo 0,5% della popolazione – sottolinea Silvia Tonolo, presidente di ANMAR che riunisce i malati di artrite reumatoide – con una prevalenza di giovani donne in età adulta. È promettente che questa nuova molecola abbia un’azione molto specifica sul dolore, un compagno invisibile e costante che interferisce con le più banali attività quotidiane. In questo senso, baricitinib dimostra di diminuirlo in tutte le sue forme sin dalle prime settimane e questo è incredibilmente confortante e potenzialmente rivoluzionario per la vita dei pazienti».

Lilly ha portato a termine quattro studi clinici di fase III su baricitinib in pazienti affetti da AR attiva da moderata a severa. Il programma di sviluppo di baricitinib, infatti, include diverse tipologie di pazienti, tra cui:

pazienti non trattati o trattati in modo limitato con farmaci antireumatici convenzionali modificanti la malattia (cDMARD) (BUILD)
pazienti naïve ai farmaci biologici antireumatici modificanti la malattia (bDMARD) (BEGIN)
pazienti con risposta insufficiente o intolleranza a cDMARD, come il metotrexato (MTX) (BEAM)
pazienti che avevano sperimentato una risposta insufficiente o intolleranza ad almeno un bDMARD, inclusa una risposta insufficiente o intolleranza ad almeno un inibitore del fattore di necrosi tumorale (TNF) (BEACON)

I pazienti che avevano completato uno studio di fase III erano eleggibili per l’arruolamento in uno studio di estensione a lungo termine (BEYOND).

Tutti e quattro gli studi di fase III condividevano la stessa misura di outcome ossia un miglioramento dei sintomi secondo le risposte ACR 20, ACR 50 e ACR 70 (diminuzione del 20%, 50% e 70% della condizione clinica di partenza, misurato secondo i criteri dell’American College of Rheumatology – ACR). Vi era inoltre, una serie di misure di outcome secondarie sull’attività di malattia e sulla capacità funzionale riferita dal paziente.

Tutti gli studi hanno dimostrato la superiorità di baricitinib verso i gruppi di confronto con un profilo di sicurezza in linea con gli altri bracci di trattamento.

In particolare, nello studio BEAM, pubblicato a febbraio 2017 sul New England Journal of Medicine, baricitinib è stato associato a un significativo miglioramento clinico rispetto al placebo e adalimumab dopo solo 12 settimane di trattamento. In tale studio sono stati arruolati 1300 pazienti con AR che avevano una risposta inadeguata al MTX. Inoltre, nello studio, sono stati rilevati miglioramenti già dalla prima settimana su dolore, rigidità articolare e fatica.

Baricitinib per l’artrite reumatoide e per le patologie infiammatorie: meccanismo d’azione

Baricitinib agisce direttamente sugli enzimi JAK1 e JAK2 modulando la sintesi di citochine JAK-dipendenti. Le citochine JAK-dipendenti sono implicate nella patogenesi di diverse patologie infiammatorie e autoimmuni. Questo suggerisce che gli inibitori dei JAK possano essere utili nel trattamento di un’ampia gamma di condizioni infiammatorie. In caso di alterata regolazione dell’attività di specifici enzimi JAK si può infatti sviluppare un processo infiammatorio e un’attivazione anomala del sistema immunitario.

«Il meccanismo di azione è molto interessante – sottolinea Piercarlo Sarzi Puttini – gli inibitori JAK interferiscono su questa particolare classe di enzimi intra-cellulari che generalmente agiscono emettendo segnali che innescano la produzione di sostanze infiammatorie. Un target che ha mostrato importanti vantaggi specifici: un’efficacia superiore ai farmaci di riferimento sugli indicatori di malattia, l’azione in tempi brevi dall’inizio della terapia, l’efficacia sul dolore spesso invalidante già dalla prima settimana e una somministrazione più semplice e sicura».

Osteoporosi secondarie

Patologie

M.B.

-

23 Aprile 2017

0

Le osteoporosi secondarie sono dovute alla presenza di un’altra malattia o all’assunzione di determinati farmaci nel medio-lungo periodo. Si differenziano dalle osteoporosi primitive, cioè dalle forme post-menopausali e senili.

La densimetria ossea è un esame utile per valutare la presenza anche di osteoporosi secondarie

Nell’osteoporosi secondaria entrano in gioco svariati meccanismi, come:

infiammazione cronica,
alterazioni della qualità ossea,
compromissione dello stato generale di salute,
riduzione della mobilità,
riduzione della massa e forza muscolare (sarcopenia),
aumento del rischio di caduta.

Diversi di questi meccanismi si innescano normalmente nella menopausa che si accompagna all’osteoporosi nella maggior parte dei casi.

Malattie e ospeoporosi

Le comorbidità (la presenza e l’influenza reciproca di più patologie nella stessa paziente) spesso causano l’insorgenza di osteoporosi precoce o l’aggravamento di un’osteoporosi esistente.

Le patologie che possono far insorgere o aggravare l’osteoporosi fino a farla evolvere nella sua forma severa, la fragilità ossea, sono molteplici. Comprendono:

diabete,
mieloma multiplo,
patologie reumatiche, come artrite reumatoide e altre connettiviti,
ipercalciuria idiopatica che determinano una continua perdita di calcio con l’urina,
malattie ostruttive respiratorie croniche (BPCO), insufficienza renale cronica, epatopatie croniche che determinano scarsa disponibilità dei metaboliti attivi della vitamina D,
alterazioni del sistema endocrino che interferiscono con il metabolismo osseo,
patologie neurologiche (Parkinson),
anoressia nervosa, che non permette un assorbimento ottimale del calcio alimentare,
malattie infiammatorie croniche intestinali che determinano malassorbimento intestinale,
sclerosi multipla,
condizioni associate a grave disabilità motoria.

In presenza di queste condizioni, è fondamentale porre particolare attenzione alla salute delle ossa per evitare il rischio di fratture.

Farmaci e osteoporosi (osteoporosi iatrogena)

Diversi farmaci utilizzati nel trattamento di queste e di altre patologie hanno influenza negativa sul metabolismo osseo.

I glucocorticoidi (cortisonici) risultano, a lungo andare, fortemente osteopenizzanti, soprattutto a livello trabecolare.

I tiazolinedioni per il diabete di tipo 2 inducono aumento della massa grassa e diminuzione di quella ossea.

Gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina SSRI, se somministrati a pazienti anziani, raddoppiano il rischio di fratture.

La terapia con inibitori dell’aromatasi per il tumore al seno può rappresentare un rischio per la salute delle ossa. Questi farmaci sopprimono la sintesi extra-gonadica di estrogeni che proteggerebbero lo scheletro.

Farmaci antivirali, come gli inibitori delle proteasi, determinano una riduzione della densità minerale ossea.

Gli anticonvulsivanti (soprattutto fenitoina e barbiturici) accelerano la formazione di cataboliti inattivi della vitamina D e riducono i livelli circolanti della 25 idrossivitamina D3 (precursore della forma attiva della vitamina D), quindi determinano un minore assorbimento intestinale del calcio.

Il medrossiprogesterone acetato ha dimostrato effetti benefici sul tessuto osseo delle donne in postmenopausa. Al contrario, se somministrato in premenopausa, causa una perdita di osso trabecolare.

La tiroxina a dosi soppressive l’ormone tireostimolante (TSH) incrementa il riassorbimento osseo.

Gli antiacidi come l’idrossido di alluminio e gli inibitori della pompa protonica possono provocare ridotto assorbimento di calcio e ipercalciuria che si risolve in pochi giorni dopo la sospensione dei farmaci.

Gli analoghi dell’ormone di rilascio delle gonadotropine (GnRH), sopprimendo la produzione di gonadotropine, causano perdita di massa ossea reversibile con l’interruzione della terapia.

La somministrazione prolungata di eparina standard (non frazionata) ad alte dosi determina riduzione reversibile della densità minerale ossea.

Il metotressato usato ad alte dosi stimola indirettamente la genesi degli osteoclasti e inibisce quella degli osteoblasti. Queste azioni si arrestano con la sospensione della terapia. Analoga azione è stata osservata con l’impiego di un altro immunosoppressore: la ciclosporina A.

Defra Test

Sul sito www.stopallefratture.it, tutte le donne dai 50 anni in poi, anche con presenza di comorbidità, possono accedere al Defra Test online, tool di autodiagnosi per valutare il rischio personale (basso, medio, elevato, molto elevato) di fratturarsi nei successivi 10 anni. Per sensibilizzare sui rischi fratturativi, è disponibile anche una pagina facebook che contiene informazioni, consigli, approfondimenti e video realizzati da alcuni dei maggiori esperti nazionali sia di ortopedia sia di malattie metaboliche dell’osso.

La Campagna Stop Alle Fratture

La seconda Giornata Nazionale della Salute della Donna (22 aprile 2017) segna il rilancio della Campagna Stop alle Fratture.

In questa occasione è stato lanciato un appello per sensibilizzare l’intera popolazione femminile a non sottovalutare il rischio di fragilità ossea associato alle principali comordibità.

Secondo gli esperti di “Stop alle Fratture”, infatti, prevenire l’osteoporosi severa si può e si deve, valutando precocemente anche i primi sintomi e campanelli d’allarme.

Ancora troppo spesso infatti, in Italia si tende a sottovalutare l’osteoporosi o ad accorgersene solo quando ormai si è all’ospedale col femore rotto.

Stop Alle Fratture è un’iniziativa educazionale, realizzata con il supporto non condizionante di Eli Lilly Italia, rivolta alle donne sopra i 50 anni di età per informarle sulle possibili conseguenze dovute alla fragilità scheletrica. L’iniziativa vede il coinvolgimento di società scientifiche come:

SIOMMMS (Società Italiana dell’Osteoporosi, del Metabolismo Minerale e delle Malattie dello Scheletro),
SIOT(Società Italiana di Ortopedia e Traumatologia),
SIR(Società Italiana di Reumatologia),
ORTOMED(Società Italiana di Ortopedia e Medicina),
GISOOS(Gruppo Italiano di Studio in Ortopedia dell’Osteoporosi Severa),
GISMO(Gruppo Italiano di Studio Malattie Metabolismo Osseo).

Il dolore cronico e la terapia del dolore

Patologie

M.B.

-

21 Aprile 2017

0

Il dolore cronico e la terapia del dolore

Il dolore è cronico se persiste dopo la guarigione o se non è collegabile a una patologia scatenante. È dovuto a fenomeni di automantenimento che alimentano la stimolazione nocicettiva.

Il dolore cronico e la terapia del dolore sono stati uno dei temi trattati durante il congresso Internazionale di Anestesiologia SIMPAR-ISURA

Si differenzia dal dolore acuto che è considerato sintomo di una patologia o di un danno o conseguenza di una procedura terapeutica o diagnostica. Il dolore acuto, in quanto sintomo, ha la funzione di segnalare una patologia o un danno e ne indica l’andamento. È quindi finalizzato alla salvaguardia dell’integrità tissutale e si risolve con il cessare della causa.

Il dolore cronico è invece considerato una malattia a sé stante e richiede una terapia antalgica ad hoc. È la forma più invalidante del dolore: è in grado di peggiorare in modo significativo la qualità della vita e di determinare rilevanti danni psicolorelazionali e cambiamenti della personalità. Spesso si accompagna a una componente emozionale tanto da richiedere interventi terapeutici multidisciplinari.

Naturalmente, anche diverse malattie ad andamento cronico sono accompagnate da un dolore con lo stesso andamento. È il caso, per esempio, di malattie reumatiche, ossee, metaboliche, oncologiche.

Classificazione eziopatogenetica del dolore cronico

Se il dolore cronico è associato all’attivazione diretta dei nocicettori a causa di un danno tissutale è definito nocicettivo.

Il dolore cronico legato a disfunzioni del sistema nervoso centrale e/o periferico è invece definito neuropatico.

Si definisce dolore cronico psicosomatico la sensazione dolorosa attivata da situazioni psico-relazionali. In particolare, l’ansia attiva il sistema nervoso simpatico, la depressione attiva il SN parasimpatico, lo stress aumenta il tono muscolare.

Il dolore cronico può comprendere tutte o alcune componenti. In questo caso si parla di dolore misto.

Questa classificazione, oltre alla valutazione dell’intensità del dolore e delle condizioni complessive del paziente, è fondamentale per stabilire gli interventi terapeutici più opportuni. Nella definizione del piano terapeutico, sono tenuti in considerazione anche i fattori ambientali, culturali e fisici che modulano entità e caratteristiche del dolore stesso.

Il segnale doloroso, infatti, viene modulato a vari livelli da stimoli provenienti da diverse strutture prima di essere elaborato. Le strutture coinvolte nell’amplificazione o riduzione del dolore sono metaboliche e immunologiche oltre che nervose (sensoriali, mnesiche, psichiche ecc.).

La terapia del dolore

Con tale termine si intendono tutti quegli atti farmacologici, interventistici, chirurgici e cognitivo-comportamentali mirati a ridurre il dolore inutile, cioè quella sofferenza che non ha nessuna utilità nell’esserci e che è disfunzionale.

Le terapie farmacologiche prevedono il ricorso ad analgesici (narcotici e non narcotici) e ad anestetici locali. Per il dolore nocicettivo sono indicati i FANS (anti–infiammatori non steroidei). Per il dolore neuropatico possono essere efficaci farmaci antidepressivi o antiepilettici–anticonvulsivanti.

L’uso di oppioidi e cannabinoidi è regolamentato da specifiche norme e linee guida. Si ricordano, per esempio, le raccomandazioni del Ministero della Salute ai medici prescrittori di Cannabis FM-2 prodotta dallo Stabilimento Chimico Farmaceutico Militare di Firenze.

La terapia non farmacologica comprende la terapia fisica e quella comportamentale e può attivare i meccanismi nervosi che inibiscono la nocicezione o bloccare la progressione dello stimolo doloroso.

Il diritto per tutti i cittadini di essere curati per la malattia dolore è sancito dalla Costituzione italiana e ribadito dalla Legge 38 del 15 marzo 2010 – Disposizioni per garantire l’accesso alle cure palliative e alla terapia del dolore.

La valutazione del dolore

La definizione di metodi per la valutazione del dolore è resa particolarmente complicata a causa della moltitudine di fattori che concorrono alla modulazione del dolore stesso.

Spesso si usano scale attraverso le quali il paziente attribuisce un valore numerico all’intensità del dolore che percepisce. Nella valutazione del dolore cronico si tiene conto anche di quanto interferisce con le attività quotidiane e con il sonno.

La diffusione del dolore cronico

Il dolore cronico ha assunto i connotati di un problema di salute pubblica. Affligge circa dodici milioni di italiani (20%).

Negli altri Paesi dell’Europa gli interessati oscillano tra il 18 e il 25%.

«Un numero devastante – spiega Massimo Allegri, ricercatore presso l’Università di Parma e specialista in anestesia rianimazione e terapia del dolore. – In America il dolore costa 600 miliardi all’anno. Nel Portogallo il costo del mal di schiena è pari all’8% del PIL. In Italia, una delle prime cause di accesso al proprio medico di medicina generale è proprio il mal di schiena. Vengono perse tantissime giornate lavorative di mal di schiena».

Il problema più ricorrente in fatto di malattie croniche con dolore è l’osteoartrosi, che coinvolge più di 4 milioni di italiani e che costa 3,5 miliardi di euro all’anno, tra costi diretti e indiretti. Il 70% dei problemi osteoartrosici è legato alla lombalgia. Seguono la cefalea, che affligge 2 milioni di italiani, e i dolori neuropatici periferici, come il diabete.

«Uno degli errori che più spesso commettiamo è ritenere che alla base del dolore cronico ci sia una natura di tipo tumorale – chiarisce Massimo Allegri – Ma nel grande mondo del dolore cronico solo il 10% è relativo ad un tumore, nonostante il dolore sia spesso, erroneamente, associato ad un problema oncologico. Ma nel 90% dei casi questa associazione è del tutto infondata».

Massimo Allegri ha organizzato e presieduto il Congresso Internazionale di Anestesiologia SIMPAR-ISURA (Firenze 29 marzo – 1 aprile 2017) al quale hanno partecipato 1200 specialisti e medici per confrontarsi sulle tematiche relative allo studio e alla gestione del dolore cronico.

Timosina α1 per la fibrosi cistica

Ricerca

M.B.

-

20 Aprile 2017

0

La timosina α1 agisce positivamente sul sistema immunitario e apre nuove strade per la cura della fibrosi cistica.

Grazie a uno studio internazionale cui hanno preso parte anche i ricercatori dell’Università del Piemonte Orientale si ampliano le prospettive per il trattamento della fibrosi cistica.

La ricerca è stata coordinata da Luigina Romani (Università di Perugia) e da Enrico Garaci (Università San Raffaele, Roma). I risultati sono stati pubblicati on-line su “Nature Medicine” (link alla pubblicazione). Referente per l’UPO in questa ricerca è Luigi Maiuri, professore di Pediatria generale e specialistica presso il dipartimento di Scienze della Salute, a Novara, e direttore scientifico dell’Istituto Europeo per la Ricerca sulla Fibrosi Cistica (IERFC Onlus) dell’Istituto Scientifico San Raffaele di Milano.

La molecola oggetto della ricerca è il peptide timosina α1 (Tα1).

Timosina α1 (Tα1)

Gli influssi positivi del peptide Tα1 evidenziati nella ricerca riguardano soprattutto la capacità di ricostruire il sistema immunitario e di ridurre i processi infiammatori polmonari ricorrenti nei pazienti colpiti da fibrosi cistica. «Abbiamo dimostrato — sottolineano Luigi Maiuri e Mauro Pessia, dcocente all’Università di Perugia — l’efficacia di azione di questa molecola su cellule prelevate da alcuni pazienti con risultati sorprendenti».

Timosina α1 è dotata di un ottimo profilo di sicurezza, come sottolineano gli autori della ricerca:

«Grazie a questo studio — ha commentato un altro membro del team di ricerca, Allan Goldstein della George Washington University, che da anni è impegnato in studi sulla timosina — possiamo considerare la timosina come un potenziale singolo agente efficace nella terapia della fibrosi cistica».

Al momento non è disponibile sul mercato un medicinale con timosina α1.

La fibrosi cistica

La fibrosi cistica è una patologia che colpisce soprattutto l’apparato digerente e quello respiratorio. I suoi effetti variano anche in maniera molto significativa da persona a persona, tuttavia «la persistenza dell’infezione e dell’infiammazione polmonare che causa il deterioramento progressivo del tessuto polmonare è la maggior causa di morbilità nei pazienti affetti da fibrosi cistica» — spiegano gli esperti della Lega Italiana Fibrosi Cistica.

La fibrosi cistica, oggi, ha un impatto annuo sulla popolazione mondiale equivalente a 80.000 individui, di cui 30.000 negli Stati Uniti. La fibrosi cistica è causata da mutazioni nel gene Ctfr (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator) e statisticamente colpisce 1 neonato su 2.500-3.000.

Inotuzumab ozogamicin per la LLA

La leucemia linfoblastica acuta

Articoli correlati

Lo studio SARAH

SIRT con microsfere in resina SIR-Spheres con Y-90

Il carcinoma epatocellulare (HCC): diffusione e fattori di rischio

Riferimenti:

Le ripercussioni del passaggio alla levotiroxina liquida

Alipogene triparvovec (Glybera)

Studi clinici su alipogene triparvovec

Deficit di lipoproteina lipasi (lipoprotein lipase deficiency, LPLD)

Articoli correlati

La combinazione elbasvir/grazoprevir

I dati presentati al 52° congresso EASL su elbasvir/grazoprevir per l’epatite C cronica

Ulteriori studi presentati al 52° congresso EASL

Articoli correlati

Sintomi dell’artrite reumatoide

Fattori di rischio dell’artrite reumatoide

Terapia non farmacologica dell’artrite reumatoide

Trattamento farmacologico dell’artrite reumatoide

Analgesici

FANS

Corticosteroidi

DMARD

Inibitori del TNF-alfa

Inibitori delle interleuchine per l’AR

Inibitori delle Janus chinasi (JAK) per l’AR

Articoli correlati

Baricitinib per l’artrite reumatoide e per le patologie infiammatorie: meccanismo d’azione

Articoli correlati

Malattie e ospeoporosi

Farmaci e osteoporosi (osteoporosi iatrogena)

Defra Test

La Campagna Stop Alle Fratture

Articoli correlati

Classificazione eziopatogenetica del dolore cronico

La terapia del dolore

La valutazione del dolore

La diffusione del dolore cronico

Articoli correlati

Timosina α1 (Tα1)

La fibrosi cistica

Articoli correlati