MSD ha annunciato con un comunicato stampa i risultati dello studio KEYNOTE-010 su pembrolizumab (Keytruda®) nel carcinoma polmonare avanzato non a piccole cellule (NSCLC) PD-L1 positivo. Questi dimostrano che il trattamento con pembrolizumab ha permesso una sopravvivenza globale (OS) e una sopravvivenza libera da progressione (PFS) maggiori rispetto al trattamento con docetaxel.
Pembrolizumab dimostra una sopravvivenza globale superiore rispetto alla chemioterapia nei pazienti con carcinoma polmonare avanzato non a piccole cellule precedentemente trattati con espressione di PD-L1
Lo studio KEYNOTE-010 ha così raggiunto gli endpoint primari che erano OS e PFS.
Lo studio KEYNOTE-010 su pembrolizumab vs docetaxel
KEYNOTE-010 è un trial globale pivotal randomizzato in aperto di fase II/III per il confronto tra due dosaggi di pembrolizumab (il dosaggio da 2 mg/kg approvato dalla FDA e un dosaggio sperimentale più alto, da 10 mg/kg, entrambi somministrati ogni 3 settimane) e docetaxel (75 mg/m^2 ogni tre settimane), una chemioterapia comunemente utilizzata.
Sono stati arruolati 1034 pazienti con fallimento a una precedente terapia sistemica a base di platino per l’NSCLC avanzato, i cui tumori esprimevano PD-L1 (ligando 1 di morte programmata) e con un valore di espressione del tumore (TPS) dell’1% o più.
I risultati sono stati valutati in pazienti con tumori altamente positivi a PD-L1 (definiti da un TPS del 50% o superiore) e in tutti i pazienti positivi a PD-L1.
Un’importante analisi ha rivelato che il trattamento con pembrolizumab era associato a una sopravvivenza globale (OS) maggiore rispetto al trattamento con docetaxel. Questo risultato è stato ottenuto con entrambi i dosaggi di pembrolizumab – quello approvato e quello sperimentale – che hanno dimostrato un’efficacia simile, e sia nel primo set di pazienti analizzati, quelli con un TPS del 50% o superiore, sia in tutti i pazienti arruolati, che avevano tutti un TPS dell’1% o superiore.
Il trattamento con pembrolizumab, con entrambi i dosaggi, ha inoltre dimostrato una maggiore sopravvivenza libera da progressione (PFS) rispetto a quella ottenuta con il trattamento con docetaxel nei pazienti con tumori in cui i valori TPS erano uguali o superiori al 50%. Per quanto riguarda la PFS, il trattamento con pembrolizumab ha ottenuto una superiorità numerica seppur non statisticamente significativa rispetto a docetaxel nel gruppo tutto PD-L1 positivo, sempre con entrambi i dosaggi.
Il profilo di sicurezza di pembrolizumab in questo trial si è dimostrato coerente con quello osservato negli studi precedentemente presentati per pazienti con NSCLC avanzato.
La risposta del tumore è stata valutata alla 12a settimana e, successivamente, ogni 6 settimane, in base ai criteri RECIST 1.1 da una revisione indipendente, centrale, in cieco, radiografica e con criteri immunorelati valutati dai ricercatori.
Seattle Genetics e Takeda Pharmaceutical hanno annunciato con un comunicato stampa di aver concluso l’arruolamento dei pazienti per ECHELON-1, il trial clinico randomizzato di fase III per la valutazione di brentuximab vedotin come parte di un regime di chemioterapia combinato di prima linea nei pazienti con linfoma di Hodgkin classico di stadio III o IV precedentemente non trattato.
Brentuximab vedotin è un anticorpo coniugato a farmaco attivo sui CD30, un marcatore del linfoma di Hodgkin classico. Il farmaco non è attualmente approvato per il trattamento di prima linea nel Linfoma di Hodgkin.
Seattle Genetics e Takeda raggiungono il numero previsto di pazienti per ECHELON-1, lo studio clinico di fase III su brentuximab vedotin nel trattamento del linfoma di Hodgkin avanzato precedentemente non trattato
In quasi tutto il mondo, lo standard di cura per il Linfoma di Hodgkin di nuova diagnosi si basa sul regime terapeutico ABVD, riconosciuto a livello mondiale, che include quattro farmaci chemioterapici (adriamicina, bleomicina, vinblastina, dacarbazina). Circa il 25% dei pazienti con Linfoma di Hodgkin di nuova diagnosi non risponde alla terapia iniziale oppure ricade entro i primi due anni. Per tale motivo, per questi pazienti, è necessario identificare terapie che possano fornire una risposta duratura e una minor incidenza di recidiva.
Lo studio ECHELON 1 su brentuximab vedotin
Lo studio ECHELON 1 di fase III ha arruolato circa 1.300 pazienti con diagnosi istologicamente confermata di linfoma di Hodgkin classico di stadio III o IV e non precedentemente trattati con chemioterapia o radioterapia sistemica. I pazienti sono stati randomizzati a ricevere il regime ABVD, oppure una nuova combinazione di brentuximab vedotin + AVD (senza bleomicina).
L’endpoint primario è la sopravvivenza libera da progressione modificata, in accordo ai Revised Response Criteria for Malignant Lymphoma (Cheson 2007).
Gli endpoint secondari includono la sopravvivenza globale, la remissione completa e la sicurezza.
I risultati saranno disponibili quando si saranno verificati un numero pre-determinato di eventi PFS (progression-free survival).
Lo studio ha ricevuto la consulenza scientifica dell’Agenzia Europea dei Medicinali (EMA).
Boehringer Ingelheim ha annunciato in un comunicato stampa che i risultati di un’analisi post-hoc dello studio registrativo LUME-Lung 1 confermano l’efficacia di nintedanib* in associazione a docetaxel, come terapia del carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) avanzato a istologia adenocarcinoma.
Nuovi risultati sull’associazione nintedanib più docetaxel per il trattamento dell’adenocarcinoma polmonare non a piccole cellule
L’analisi dei dati indica che nei pazienti con adenocarcinoma che sono stati trattati con nintedanib più docetaxel, dopo chemioterapia di prima linea, il tasso di crescita del tumore è stata significativamente minore nel tempo rispetto ai pazienti che hanno ricevuto docetaxel in monoterapia.
All’inizio del trattamento, le dimensioni del tumore dei 658 pazienti con adenocarcinoma, che hanno partecipato allo studio, erano in media pari a 82,5 mm (diametro). Dopo sei mesi di trattamento, nei pazienti in trattamento con nintedanib più docetaxel la crescita nel tempo del tumore è stata inferiore di circa il 10% (9,7 mm), rispetto alla crescita misurata nei pazienti in trattamento con placebo più docetaxel (dimensione del tumore a 6 mesi: 98,4 mm con placebo più docetaxel verso 88,7 mm con nintedanib più docetaxel).
I pazienti con adenocarcinoma avanzato e con prognosi più sfavorevole hanno avuto un beneficio ancora maggiore dal trattamento con nintedanib associato a docetaxel, rispetto al docetaxel in monoterapia, dopo chemioterapia di prima linea:
I pazienti con adenocarcinoma che hanno avuto progressione della malattia entro nove mesi dall’inizio della chemioterapia di prima linea (T<9), hanno avuto una crescita nel tempo delle dimensioni del tumore inferiore di 16,8mm a sei mesi (dimensioni del tumore al basale pari a 88,3 mm; dimensioni del tumore a 6 mesi: 114,6 mm con placebo associato a docetaxel e 97,8 mm con nintedanib associato a docetaxel; differenza di crescita nel tempo: 13%)
I pazienti con adenocarcinoma e con progressione di malattia durante la chemioterapia di prima linea , hanno avuto una crescita nel tempo delle dimensioni del tumore inferiore di 19,7mm a sei mesi (dimensioni del tumore al basale pari a 98,1mm; dimensioni del tumore a 6 mesi: 124,7mm con placebo associato a docetaxel e 105mm con nintedanib associato a docetaxel; differenza di crescita nel tempo: 15%).
Martin Reck, lead investigator di LUME-Lung 1 ha dichiarato: «la riduzione della crescita del tumore osservata nei pazienti con adenocarcinoma in trattamento con nintedanib in associazione a docetaxel è molto incoraggiante ed è particolarmente positivo l’aver osservato un maggiore beneficio in quei pazienti con tumore in rapida progressione con la terapia di prima linea che, spesso, sono quelli con la prognosi più sfavorevole. La crescita del tumore è normalmente associata agli outcome clinici, e in quanto tale, è un parametro rilevante e di valore. Questi ultimi risultati si aggiungono ai dati già noti e confermano ulteriormente l’efficacia di nintedanib, che ha già dimostrato di prolungare la sopravvivenza complessiva oltre l’anno per questa popolazione di pazienti con tumore polmonare così difficile da trattare».
Nello studio di Fase III LUME-Lung 1, i 1.314 pazienti inclusi nello studio con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) ricorrente di stadio IIIB/IV sono stati randomizzati per ricevere nintedanib oppure placebo, entrambi in associazione a docetaxel, (randomizzazione 1:1). La crescita del tumore è stata valutata in un’analisi post-hoc pianificata, che è stata condotta utilizzando tutti i parametri rilevati e disponibili del tumore. Sono stati utilizzati modelli a effetti misti per misurare il rapporto fra il tempo intercorso dall’inizio del trattamento e le dimensioni del tumore (misurato come la somma dei diametri maggiori delle lesioni target [SLD]).
Nintedanib in associazione a docetaxel è stato approvato nell’Unione Europea nel 2014 per l’uso in pazienti adulti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) a istologia adenocarcinoma, localmente avanzato, metastatico o localmente ricorrente, dopo chemioterapia di prima linea. L’efficacia e la sicurezza di questa terapia è stata dimostrata nello studio LUME-Lung 1, in cui ha ottenuto i seguenti risultati:
Nintedanib in associazione a docetaxel ha prolungato in modo significativo la sopravvivenza libera da progressione della malattia (PFS), rispetto a docetaxel in monoterapia in pazienti con adenocarcinoma (PFS, endpoint primario: 4,0 mesi verso 2,8 mesi)
Nintedanib in associazione a docetaxel ha prolungato significativamente la sopravvivenza complessiva (OS), di oltre un anno, rispetto a docetaxel in monoterapia, in pazienti con adenocarcinoma (OS, endpoint secondario principale: 12,6 mesi verso 10,3 mesi)
Nintedanib in associazione a docetaxel ha permesso a 1 paziente su 4 con adenocarcinoma di vivere per almeno due anni dopo la chemioterapia di prima linea.
Nintedanib in associazione a docetaxel ha dimostrato un profilo di eventi avversi noto e generalmente gestibile senza ulteriore impatto sulla qualità di vita globale dei pazienti rispetto a docetaxel in monoterapia. Gli eventi avversi più comuni sono stati nausea 18% vs 24%; vomito 9% vs 17%; diarrea 22% vs 42% e innalzamento degli enzimi epatici 8% vs 29%, rispettivamente per i pazienti in trattamento con docetaxel rispetto ai pazienti in trattamento con nintedanib in associazione a docetaxel.
Boehringer Ingelheim ha annunciato in un comunicato stampa nuovi risultati dello studio clinico di Fase III LUX-Lung 8 che evidenziano ulteriormente i benefici di afatinib* nel confronto con erlotinib nel trattamento del carcinoma polmonare avanzato a cellule squamose (SCC) in pazienti precedentemente trattati. I benefici sono stati misurati in termini di sopravvivenza libera da progressione della malattia (PFS) e di sopravvivenza (OS). Il miglioramento di questi outcome di sopravvivenza, secondo una nuova analisi, non sono correlati alla presenza di mutazioni EGFR.Inoltre, nello studio LUX-Lung 8, un maggior numero di pazienti trattati con afatinib rispetto a erlotinib ha riferito un miglioramento complessivo delle proprie condizioni di salute e della qualità di vita.
Nuovi risultati dello studio clinico di Fase III LUX-Lung 8 evidenziano ulteriormente i benefici di afatinib nel confronto con erlotinib nel trattamento del carcinoma polmonare avanzato a cellule squamose (SCC) in pazienti precedentemente trattati indipendentemente dalla presenza di mutazioni del fattore di crescita epidermico EGFR
Uno degli sperimentatori dello studio di LUX-Lung 8, Glen D. Goss, M.D., director of Clinical and Translational Research, Ottawa Hospital Cancer Center, University of Ottawa, Canada, ha così commentato: «Questi ultimi risultati non solo dimostrano il beneficio di afatinib rispetto a erlotinib in pazienti con carcinoma polmonare a cellule squamose, ma indicano anche che afatinib è un’opzione terapeutica efficace per un gruppo più ampio di pazienti, non solo quelli con tumore positivo per le mutazioni di EGFR. Sappiamo che l’alterazione del segnale dei recettori ErbB svolge un ruolo nei meccanismi alla base del carcinoma polmonare a cellule squamose e il fatto che afatinib abbia come bersaglio questa famiglia di recettori anziché solo il recettore EGFR può spiegare il motivo degli ulteriori benefici in questa popolazione di pazienti».
Afatinib
Afatinib è una terapia-target orale in monosomministrazione giornaliera che agisce bloccando in maniera irreversibile i recettori della famiglia ErbB. A differenza di altre terapie target, come erlotinib, la cui azione di inibizione è reversibile ed è mirata su EGFR (ErbB1), afatinib determina un blocco selettivo, che si mantiene nel tempo, sull’intera famiglia di recettori ErbB.
Il farmaco è approvato in oltre 60 Paesi in Europa e in diversi altri Paesi tra cui Giappone, Taiwan e Canada come terapia di prima linea, per pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) positivo per le mutazioni dei recettori del fattore di crescita epidermico (EGFR).
Lo studio LUX-Lung 8 su afatinib per carcinoma polmonare a cellule squamose vs erlotinib
Lo studio clinico di Fase III LUX-Lung 8 ha valutato afatinib in confronto diretto con erlotinib, in pazienti con carcinoma polmonare avanzato a cellule squamose (SCC) in progressione dopo chemioterapia di prima linea a base di platino.
I risultati di questo studio clinico hanno dimostrato la superiorità del trattamento con afatinib rispetto ad erlotinib, in questa popolazione di pazienti in termini di sopravvivenza libera da progressione della malattia (PFS) con una riduzione del rischio di progressione del tumore del 19% e in termini di sopravvivenza complessiva (OS) con una riduzione del rischio di mortalità del 19%.Il beneficio in termini di PFS e OS osservato con afatinib rispetto a erlotinib è stato indipendente dallo stato mutazionale di EGFR.
Ulteriori risultati confermano che l’efficacia del trattamento, osservata nello studio LUX-Lung 8, è stata accompagnata anche da un miglioramento dei patient reported outcomes (PROs)
L’efficacia osservata nello studio LUX-Lung 8, è stata associata a un miglioramento della qualità di vita complessiva e un maggior controllo della malattia.
Un maggior numero di pazienti trattati con afatinib, rispetto ad erlotinib, (36% verso 28%, p = 0,041) ha avuto un miglioramento complessivo della qualità di vita correlato alle condizioni di salute (36% contro 28%, p = 0,041), un miglioramento della tosse (43% verso 35%, p = 0,029) e della dispnea (51% contro 44%, p = 0,061).
Nello studio LUX-Lung 8, l’incidenza degli eventi avversi gravi è stata simile nei due bracci di trattamento, con alcune differenze nell’incidenza di alcuni effetti collaterali. Si è osservata una maggiore incidenza di grado severo di diarrea e stomatite (afte) con afatinib, rispetto a erlotinib (diarrea di grado 3: 10% verso 2%; stomatite di grado 3: 4% contro 0%), mentre si è registrata una maggiore incidenza di rash/acne di grado severo con erlotinib rispetto a afatinib (rash/acne di grado 3: 10% contro 6%). La diarrea verificatasi nei pazienti trattati con afatinib è stata gestibile.
Sulla base dei risultati positivi di sopravvivenza libera da progressione della malattia e di sopravvivenza complessiva ottenuti dal farmaco nello studio clinico LUX-Lung 8, la Food and Drug Administration (FDA) statunitense e l’Agenzia Europea del Farmaco (EMA) hanno accolto il dossier per la richiesta di registrazione di afatinib come terapia per pazienti con carcinoma polmonare avanzato a cellule squamose, in progressione dopo chemioterapia di prima linea. La FDA ha anche riconosciuto lo status di farmaco orfano, concesso generalmente a terapie per malattie rare.
Boehringer Ingelheim ha reso noto con un comunicato stampa che i risultati degli studi clinici OTEMTO® 1&2 indicano che tiotropio/olodaterolo Respimat® determina miglioramenti clinicamente significativi della qualità di vita in pazienti con broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO), rispetto al placebo, misurati con una riduzione del punteggio totale del SGRQ di 4,6.
Nella BPCO, la qualità della vita viene misurata con il questionario SGRQ. Una riduzione pari o superiore a 4 punti del punteggio del SGRQ è ritenuta clinicamente significativa.
Le post-hoc analisi degli studi OTEMTO dimostrano ulteriormente i benefici, in termini di qualità della vita, prodotti da tiotropio/olodaterolo Respimat fin dalla fase iniziale, quando i pazienti hanno necessità, per la prima volta, di una terapia di mantenimento.
Inoltre, i risultati dello studio ENERGITO® di confronto diretto vs LABA/ICS FDC® dimostrano la superiorità, in termini di miglioramento della funzionalità polmonare, di tiotropio/olodaterolo Respimat rispetto all’associazione a dose fissa di un beta2-agonista a lunga durata d’azione/corticosteroide per via inalatoria (LABA/ICS FDC) in pazienti con BPCO di grado da moderato a grave.
I nuovi dati su tiotropio/olodaterolo Respimat dimostrano che il farmaco determina miglioramenti della qualità della vita dei pazienti con BPCO rispetto a placebo e rispetto al solo tiotropio e ne confermano l’importanza come terapia di mantenimento di prima linea. Altri dati ne dimostrano la superiorità rispetto all’associazione di beta2-agonista a lunga durata d’azione/ corticosteroide per via inalatoria
«Il miglioramento della qualità della vita ottenuto con tiotropio/olodaterolo Respimat in questi studi clinici può fare un’evidente differenza per la vita quotidiana dei pazienti con BPCO e consentire loro di vivere in maniera più autonoma» ha dichiarato Dave Singh, professore di medicina respiratoria e farmacologia clinica dell’Università di Manchester (Regno Unito) e principale sperimentatore dei trial OTEMTO. «Per i pazienti, questo può significare, ad esempio, riuscire a fare le scale senza doversi fermare, uscire per incontrare gli amici o vestirsi e occuparsi della propria igiene personale con maggiore facilità. Fondamentalmente, i risultati dimostrano che i pazienti si sentono molto meglio».
Gli studi clinici OTEMTO su tiotropio/olodaterolo Respimat vs placebo e vs tiotropio Respimat
Gli studi clinici OTEMTO 1&2 (NCT01964352/NCT02006732) costituiscono uno sviluppo degli studi cardine di Fase III TONADO® i cui risultati hanno dimostrato che tiotropio/olodaterolo Respimat migliora significativamente la funzionalità polmonare, la dispnea, la qualità di vita dei pazienti e riduce il ricorso a farmaci di emergenza rispetto alla monoterapia con tiotropio Respimat, fin dall’inizio della terapia di mantenimento nelle fasi iniziali della BPCO.
Ulteriori dati raccolti negli studi clinici OTEMTO, condotti su 1.600 pazienti, dimostrano che tiotropio/olodaterolo Respimat determina:
Miglioramenti clinicamente significativi della dispnea rispetto al placebo (miglioramento di 1,62 punti nel punteggio TDI totale), che si traducono in significativi benefici in termini di qualità di vita;
Sensibili miglioramenti della funzionalità respiratoria, della dispnea e della qualità di vita rispetto a tiotropio;
Profilo di sicurezza simile alla monoterapia con tiotropio o al placebo. L’incidenza degli eventi avversi (AE) è stata ampiamente comparabile nei diversi gruppi di pazienti, con una maggiore incidenza di eventi avversi che hanno portato all’interruzione del trattamento nei gruppi cui era somministrato placebo rispetto a quelli con tiotropio/olodaterolo.
La post-hoc analisi dei trial OTEMTO 1&2 dimostra poi che tiotropio/olodaterolo Respimat determina, miglioramenti clinicamente significativi di 4 punti della qualità della vita rispetto a placebo in pazienti con BPCO di grado GOLD 2. Nello stesso gruppo di pazienti, il 13% in più ha avuto un miglioramento clinicamente significativo con tiotropio/olodaterolo Respimat rispetto a tiotropio Respimat (52,8% rispetto a 39,2%).
Lo studio clinico ENERGITO su tiotropio/olodaterolo Respimat vs associazione a dose fissa di beta-2-agonista a lunga durata d’azione/corticosteroide per via inalatoria
I risultati di ENERGITO® (NCT01969721) dimostrano che tiotropio/olodaterolo Respimat ha raggiunto tutti gli endpoint di funzionalità respiratoria, determinando, tra l’altro, un miglioramento del 42% del FEV1 di valle, rispetto all’associazione salmeterolo/fluticasone propionato (beta-2-agonista a lunga durata d’azione e corticosteroide per via inalatoria) somministrato due volte/die in pazienti con BPCO di grado da moderato a grave.
I corticosteroidi per via inalatoria o le terapie contenenti steroidi possono portare effetti collaterali gravi; le Linee Guida ne raccomandano l’impiego unicamente in pazienti con BPCO grave e con frequenti riacutizzazioni (più di 2 l’anno). Ciò nonostante, nella pratica clinica, è diffuso l’impiego di terapie a base di corticosteroidi per via inalatoria, in tutti gli stadi della BPCO, persino in pazienti con basso rischio di riacutizzazione e con BPCO meno grave. I risultati di ENERGITO si aggiungono a quelli dello studio su larga scala WISDOM, sollevando interrogativi riguardo al fatto se realmente i benefici dei corticosteroidi per via inalatoria siano superiori rispetto ai possibili effetti collaterali associati a questa classe di farmaci.
Gli studi clinici OTEMTO 1&2 ed ENERGITO fanno parte del programma di studi clinici di Fase III TOviTO® che valuta l’efficacia e la sicurezza di tiotropio/olodaterolo Respimat nella BPCO e nel quale sono stati coinvolti oltre 15.000 pazienti.
Boehringer Ingelheim ha annunciato in un comunicato stampa che il Comitato che valuta i Farmaci per l’Uso Umano (CHMP) dell’Agenzia Europea del Farmaco (EMA) ha espresso parere positivo all’approvazione in Europa di idarucizumab (che verrà commercializzato come Praxbind®).
Idarucizumab, il farmaco che inattiva gli effetti anticoagulanti di dabigatran etexilato, riceve il parere positivo dal CHMP dell’EMA per la commercializzazione
darucizumab è indicato per pazienti adulti trattati con dabigatran etexilato quando si rende necessario neutralizzare rapidamente il suo effetto anticoagulante in occasione di interventi chirurgici di emergenza (o procedure urgenti) o in caso di sanguinamento non controllato che possa mettere a rischio la vita del paziente.
Il parere positivo è basato sui risultati di studi in volontari sani e dell’analisi intermedia dello studio RE-VERSE AD™. Negli studi che sono stati condotti, l’inattivazione da parte di idarucizumab dell’effetto anticoagulante è stato immediata, già a pochi minuti dalla somministrazione di 5 grammi del farmaco. L’inattivazione è stata completa e si è mantenuta nel tempo in quasi tutti i pazienti. Non è stato rilevato alcun evento avverso grave correlato a idarucizumab. Non è stato, inoltre, osservato alcun effetto pro-coagulante dopo la somministrazione del farmaco.
«I nostri ricercatori hanno lavorato intensamente per anni allo sviluppo di idarucizumab, e oggi siamo molto soddisfatti di questo parere a favore della sua approvazione in Europa» – ha dichiarato Jörg Kreuzer, vice presidente Medicine, Area Terapeutica Cardiovascolare di Boehringer Ingelheim – «Sono convinto che la disponibilità di idarucizumab darà a medici e pazienti ulteriore tranquillità nello scegliere dabigatran, il primo NOAC in assoluto, per il quale esiste un inattivatore specifico, che ne neutralizza gli effetti».
Il Programma di Studi Clinici su idarucizumab
Idarucizumab è stato scoperto e sviluppato dai ricercatori di Boehringer Ingelheim. Il programma di ricerca è stato avviato nel 2009, prima del lancio di dabigatran negli Stati Uniti avvenuto nel 2010. Boehringer Ingelheim ha completato tre studi di fase I su volontari e sta continuando a valutare idarucizumab in RE-VERSE AD, uno studio internazionale di fase III che include pazienti di oltre 35 paesi in terapia con dabigatran, per i quali si è reso necessario un intervento d’emergenza/urgenza o hanno avuto un sanguinamento non controllato. RE-VERSE AD è in corso da maggio 2014, con lo scopo di raccogliere ulteriori dati sul profilo d’efficacia e di sicurezza di idarucizumab.
Idarucizumab
Idarucizumab è un frammento di anticorpo umanizzato, o Fab, sviluppato come reversal agent per l’inibizione dell’effetto di dabigatran etexilato. Idarucizumab si lega in maniera specifica esclusivamente alle molecole di dabigatran, neutralizzandone l’effetto anticoagulante, senza interferire con la cascata della coagulazione.
Idarucizumab è indicato per pazienti adulti trattati con dabigatran etexilato nei quali si rende necessario neutralizzare rapidamente il suo effetto anticoagulante in occasione di interventi chirurgici di emergenza (o procedure urgenti) o in caso di sanguinamento non controllato che possa mettere a rischio la vita del paziente.
Dabigatran etexilato
Dabigatran è un inibitore diretto della trombina (IDT). Gli inibitori diretti della trombina ottengono potenti effetti antitrombotici, bloccando in maniera specifica l’attività della trombina, enzima centrale nel processo di formazione di coaguli (trombi). A differenza degli antagonisti della vitamina K, che agiscono in maniera variabile tramite i diversi fattori della coagulazione, dabigatran realizza un’anticoagulazione efficace, prevedibile e riproducibile con basso potenziale di interazione con altri farmaci e nessuna interazione con il cibo, senza richiedere il monitoraggio regolare della coagulazione né aggiustamenti di dosaggio.
L’esperienza clinica con dabigatran supera i 4,6 milioni di anni/paziente per tutte le indicazioni per cui il farmaco è stato approvato nel mondo. Dabigatran è sul mercato da oltre 6 anni con le seguenti indicazioni:
Prevenzione dell’ictus e delle embolie sistemiche in pazienti con fibrillazione atriale non-valvolare e un fattore di rischio per l’ictus;
Prevenzione primaria di eventi di tromboembolismovenoso in pazienti che si sottopongono a chirurgia elettiva di sostituzione totale dell’anca o del ginocchio;
Trattamento di trombosi venosa profonda (TVP) ed embolia polmonare (EP) e prevenzione delle recidive di TVP ed EP negli adulti.
La società di consulenza di direzione GEA, che festeggia quest’anno 50 anni di attività e Harvard Business Review Italia hanno annunciato il vincitore della seconda edizione del Premio Eccellenze d’Impresa.
Ad aggiudicarsi il riconoscimento per il 2015 è DiaSorin, multinazionale italiana attiva nel settore delle biotecnologie e della diagnostica in vitro, in particolare, nella produzione e commercializzazione di test per esami del sangue che sono in grado di diagnosticare la presenza o meno di patologie in tempi rapidi.
Costituita nel 1968 come divisione di Sorin Biomedica, l’azienda è stata acquisita dal management nel 2000 ed è quotata in Borsa a Milano dal 2007.
Il Premio Eccellenze d’Impresa GEA-HBR 2015, destinato a tutte le aziende italiane di successo, è stato assegnato a DiaSorin, multinazionale italiana biotecnologica che produce test diagnostici rapidi
Tra gli elementi distintivi di DiaSorin, il Premio Eccellenze d’Impresa GEA-HBR ha voluto sottolineare la grande capacità di innovazione, l’elevato grado di internazionalizzazione, la qualità della leadership tecnologica e della ricerca, l’elevato livello delle risorse umane e del management, la cura costante nella crescita delle persone e dei talenti e l’attenzione alla sostenibilità e alla responsabilità sociale d’impresa.
Premiate con una menzione speciale anche Amplifon, Eldor e Industrie De Nora.
Il Premio Eccellenze d’Impresa GEA-HBR
Rivolto a tutte le aziende operanti in Italia, senza limiti dimensionali o settoriali, il Premio Eccellenze d’Impresa GEA- HBR intende valorizzare i fattori di successo della tradizione imprenditoriale nel nostro Paese.
La selezione del vincitore è avvenuta a partire dalle numerose candidature ricevute tra aprile e giugno 2015. Il lavoro di due diligence svolto da GEA insieme ad Harvard Business Rewiew Italia ha analizzato i singoli casi aziendali sulla base di parametri ritenuti cruciali nel determinare il successo duraturo di un’impresa.
A conclusione di questa fase, è stata individuata una short list di 4 aziende che è stata poi esaminata dalla Giuria, composta da esponenti del mondo accademico, della finanza, dell’industria e dei media.
Merck ha annunciato in un comunicato stampa che la Commissione Europea (CE) ha autorizzato un’estensione dell’indicazione di sapropterina dicloridrato (Kuvan®) che ne permetterà l’utilizzo in bambini con fenilchetonuria responsivi al trattamento anche prima dei 4 anni di età.
Sapropterina dicloridrato riceve l’approvazione dall’EMA per essere utilizzata anche nei bambini con fenilchetonuria al di sotto dei 4 anni di età
In seguito all’approvazione della CE, il Riassunto delle caratteristiche del prodotto includerà i dettagli relativi all’utilizzo di Kuvan nella popolazione al di sotto dei 4 anni di età.
La decisione della CE fa seguito alla raccomandazione del Comitatoper i Medicinali per Uso Umano (CHMP) che aveva espresso parere positivo sulla base dei risultati dello studio clinico di fase IIIb SPARK*.
I risultati dello studio SPARK hanno evidenziato che l’aggiunta di Kuvan a una dieta a basso contenuto di fenilalanina (Phe) aumenta significativamente la tolleranza alla Phe in bambini sotto i 4 anni di età responsivi al trattamento, rispetto alla sola dieta. Nel gruppo di pazienti trattati con dieta più Kuvan, la tolleranza è passata da 37,1 mg/kg/die all’inizio del trattamento a 80,6 mg/kg/die dopo 26 settimane, mentre nel gruppo trattato con la sola dieta, la tolleranza alla fenilalanina è aumentata da 35,8 mg/kg/die a 50,1 mg/kg/die.
Sapropterina dicloridrato
Sapropterina dicloridrato (Kuvan, terapia orale) è una copia sintetica di 6R-BH4, un cofattore enzimatico presente naturalmente nell’organismo umano, che agisce in associazione all’enzima fenilalanina–idrossilasi (PAH) per la metabolizzazione della fenilalanina (Phe) in tirosina. Dati clinici suggeriscono che sapropterina dicloridrato riduce significativamente i livelli di Phe nel sangue nei pazienti che rispondono alla BH4.
I principali eventi avversi riportati a seguito dell’uso di Kuvan includono mal di testa, rinorrea, mal di gola, congestione nasale, tosse, diarrea, vomito, , dolori addominali e bassi livelli di fenilalanina nel sangue.
Sapropterina dicloridrato è stata approvata in Europa nel 2008 e in Italia nel 2009, in associazione ad una dieta povera di fenilalanina, per il trattamento dell’iperfenilalaninemia (HPA) dovuta a fenilchetonuria (PKU) in pazienti adulti e bambini al di sopra dei 4 anni di età. Kuvan è anche indicato in pazienti con iperfenilalaninemia (HPA) dovuta a carenza di tetraidrobiopterina (BH4) di qualunque età che abbiano mostrato una risposta al trattamento. Sapropterina dicloridrato è approvata anche negli Stati Uniti d’America per il trattamento della HPA dovuta a PKU, senza limiti di età..
Kuvan è stato sviluppato da BioMarin Pharmaceutical e Merck Serono. Secondo i termini dell’accordo con BioMarin, Merck Serono ha i diritti esclusivi a commercializzare Kuvan in tutti paesi al di fuori degli Stati Uniti, del Canada e del Giappone. Negli Stati Uniti Kuvan è commercializzato da BioMarin.
La fenilchetonuria (PKU)
La fenilchetonuria (PKU), è una malattia genetica, autosomica recessiva, causata da un difetto o una mancanza dell’enzima fenilalanina-idrossilasi (PAH). La PAH è necessaria per il metabolismo della fenilalanina (Phe), un aminoacido essenziale presente in tutti i cibi contenenti proteine. La PKU colpisce all’incirca 1/10.000 nuovi nati in Europa e 1/15.000 negli USA. Se l’enzima attivo non è presente in quantità sufficienti, la Phe si accumula e raggiunge livelli alti e anomali nel sangue e nel cervello, causando una serie di complicanze, tra cui gravi ritardi mentali e danni cerebrali, malattie mentali, colpi apoplettici, tremori e problemi cognitivi. In seguito allo sviluppo dello screening neonatale condotto a livello mondiale sui neonati, a partire dagli anni ’60 e ’70, praticamente tutti i pazienti affetti da PKU nei paesi sviluppati vengono diagnosticati dalla nascita.
La carenza di tetraidrobiopterina (BH4)
La carenza di BH4 è un disturbo congenito del metabolismo molto raro. Si ritiene che rappresenti l’1-2 % di casi di iperfenilalaninemia (HPA). La carenza di BH4 è una condizione genetica autosomica recessiva e può derivare dalla carenza di uno qualsiasi dei cinque differenti enzimi coinvolti nella sintesi e nella rigenerazione della BH4. La BH4 è un cofattore indispensabile per la fenilalanina-idrossilasi (PAH). Perciò, la carenza del BH4 danneggia l’attività del PAH conducendo a una situazione biochimica simile alla fenilchetonuria (PKU), con una iperfenilalaninemia (HPA) che risulta da una ridotta conversione di Phe in tirosina. Inoltre, poiché la BH4 è un cofattore indispensabile per la tirosina idrossilasi e per la triptofano idrossilasi, la carenza di BH4 causa un deficit nella sintesi dei neurotrasmettitori come le catecolamine e la serotonina che utilizzano il cofattore BH4. Con un trattamento a base di BH4, spesso, non sono necessarie le restrizioni alimentari che richiedono la sospensione del consumo di tutte le proteine o di fenilalanina (PHE). Comunque, poiché la BH4 non attraversa la barriera emato-encefalica, può essere necessaria una terapia concomitante con i precursori di neurotrasmettitori come ad esempio levodopa e 5-idrossitriptofano per aumentare i livelli del substrato del sistema nervoso centrale per la sintesi, rispettivamente, delle catecolamine e della serotonina.
Novartis ha annunciato con un comunicato stampa che il Comitato per i prodotti medicinali per uso umano (CHMP,Committee for Medicinal Products for Human Use) dell’EMA ha raccomandato l’approvazione all’immissione in commercio di secukinumab (Cosentyx™) per il trattamento della spondilite anchilosante (SA) e dell’artrite psoriasica (AP), due malattie infiammatorie croniche debilitanti, che interessano le articolazioni e/o la colonna vertebrale. Se non vengono trattate in modo adeguato, entrambe le patologie possono provocare danni irreversibili alla colonna e/o alle articolazioni, dovuti allo stato di infiammazione cronica.
La Commissione europea esamina ora le raccomandazioni del CHMP, per poi fornire la sua decisione finale in merito all’approvazione. Questa procedura si applica a tutti i Paesi dell’Unione europea e dello Spazio economico europeo.
Il CHMP dell’EMA ha espresso parere favorevole all’immissione in commercio di secukinumab per il trattamento della spondilite anchilosante e dell’artrite psoriasica
Novartis ha presentato due domande di approvazione regolatoria separate, che hanno ottenuto il parere positivo per il trattamento dei pazienti adulti con:
Spondilite anchilosante che hanno risposto in modo inadeguato alle terapie convenzionali, come i farmaci anti-infiammatori non steroidei (FANS), a un dosaggio di 150 mg, da somministrarsi mediante iniezione sottocutanea, inizialmente alle settimane 0, 1, 2 e 3, seguito da un dosaggio di mantenimento mensile a partire dalla settimana 4.
Artrite psoriasica attiva quando la risposta alla terapia con farmaci sistemici tradizionali (DMARD,disease modifying anti-rheumatic drug) non è soddisfacente, secondo lo stesso schema terapeutico raccomandato per la SA. Per i pazienti con AP e con concomitante psoriasi a placche da moderata a severa o per i pazienti che non hanno risposto in modo adeguato alla terapia con anti-TNFα, la dose raccomandata è di 300 mg.
Secukinumab e interleuchina-17A (IL-17A)
Secukinumab è un anticorpo monoclonale totalmente umano che inibisce selettivamente l’interleuchina 17A (IL-17A) circolante e che ha dimostrato rapidità d’azione e sostenibilità a lungo termine nei pazienti naïve e non naïve al trattamento con farmaci anti-TNFα dando una riduzione significativa dei segni e dei sintomi della patologia, inclusi dolore, progressione della malattia e danno articolare.
La ricerca dimostra che l’IL-17A svolge un ruolo importante nello stimolare la risposta immunitaria nella AP e nella SA.
Secukinumab è approvato per il trattamento dell’artrite psoriasica in Giappone dal dicembre 2014 e ha ricevuto l’approvazione in 49 Paesi di tutto il mondo per il trattamento della psoriasi a placche da moderata a severa.
Gli studi clinici su secukinumab
Gli studi di Fase III con secukinumab hanno dimostrato un miglioramento statisticamente significativo rispetto al placebo dei segni e dei sintomi di SA e di AP. Sono stati osservati miglioramenti clinici già a partire dalla settimana 3 e fino alla settimana 52, con benefici riportati in tutte le popolazioni di pazienti, sia quelli naïve sia quelli non naïve a un precedente trattamento con terapie anti-TNFα.
Il profilo di sicurezza di secukinumab ha dimostrato di essere coerente con quello riportato nel corso di studi clinici su molteplici indicazioni che hanno coinvolto più di 9600 pazienti.
Gli studi registrativi di Fase III che hanno fatto parte del programma di sperimentazione clinica con secukinumab e che hanno fornito i dati per la sottomissione della domanda al CHMP sono stati MEASURE 1 e MEASURE 2 per la SA e FUTURE 1 e FUTURE 2 per la AP. Si tratta di studi multi-centrici, randomizzati, controllati verso placebo che sono tuttora in corso e che sono stati disegnati per valutare l’efficacia e la sicurezza di secukinumab nella SA e nella AP.
Gilead Sciences ha annunciato in un comunicato stampa di aver presentato al 15° Congresso European AIDS (EACS) a Barcellona i risultati a 96 settimane di due studi di Fase III (Studi 104 e 111) che hanno valutato il regime sperimentale in singola compressa da assumere una volta al giorno (STR, single tablet regimen) E/C/F/TAF (elvitegravir 150 mg, cobicistat 150 mg, emtricitabina 200 mg e tenofovir alafenamide10 mg), per il trattamento dell’infezione da HIV-1 nei pazienti adulti naïve al trattamento.
La combinazione E/C/F/TAF (elvitegravir 150 mg, cobicistat 150 mg, emtricitabina 200 mg e tenofovir alafenamide 10 mg), per il trattamento dell’infezione da HIV-1, si è dimostrata efficace a dosaggi inferiori rispetto a E/C/F/TDF (elvitegravir 150 mg, cobicistat 150 mg, emtricitabina 200 mg e tenofovir disoproxil fumarato 300 mg)
E/C/F/TAF è risultato statisticamente non inferiore rispetto a E/C/F/TDF (elvitegravir 150 mg, cobicistat 150 mg, emtricitabina 200 mg e tenofovir disoproxil fumarato 300 mg), sulla base delle percentuali di pazienti con valori di HIV-1 RNA inferiori a 50 copie/ml. I pazienti trattati con E/C/F/TAF hanno anche avuto parametri renali e ossei migliorati rispetto a quelli trattati con E/C/F/TDF.
E/C/F/TAF è un prodotto sperimentale e la sua sicurezza e la sua efficacia non sono ancora state determinate.
Il 24 settembre 2015 il Comitato per i medicinali per uso umano (CHMP, Committee for Medicinal Products for Human Use) dell’EMA (Agenzia europea per i medicinali) ha espresso un parere positivo in merito alla domanda di Autorizzazione all’Immissione in Commercio per E/C/F/TAF. La raccomandazione del CHMP è riesaminata dalla Commissione Europea, che ha l’autorità di approvare l’uso dei farmaci nei 28 Paesi dell’Unione europea.
Tenofovir alafenamide
TAF (tenofovir alafenamide) è un nuovo inibitore nucleotidico sperimentale della trascrittasi inversa (NRTI), che ha dimostrato un’elevata efficacia antivirale a una dose 10 volte inferiore a quella di TDF (tenofovir disoproxil fumarato) di Gilead, oltre a un miglioramento – rilevato nei marker surrogati – dei parametri di sicurezza renale e ossea rispetto a TDF negli studi clinici in combinazione con altri agenti antiretrovirali.
Gli Studi 104 e 111
Gli studi 104 e 111 – inizialmente pianificati per 96 settimane, ma estesi a 144 settimane – sono studi clinici di Fase III controllati, randomizzati, in doppio cieco, condotti su 1733 adulti con infezione da HIV naïve al trattamento. All’atto dell’arruolamento, il 15% dei soggetti era composto da donne, il 25% si è identificato come di razza nera o di origine africana e il 23% aveva viremie > 100.000 copie/ml. I pazienti sono stati randomizzati 1:1 a ricevere un STR E/C/F/TAF o E/C/F/TDF; in fase di screening, la randomizzazione ha incluso la stratificazione per conta di CD4 (< 50 cellule/µl, da 50 a 199 cellule/µl, o ≥ 200 cellule/µl) e per regione (Stati Uniti o fuori dagli Stati Uniti). Dopo 48 settimane in entrambi i bracci dello studio sono stati osservati tassi elevati di soppressione virale (E/C/F/TAF 92% e E/C/F/TDF 90%) e E/C/F/TAF ha soddisfatto l’obiettivo primario di non inferioritàper efficacia rispetto a E/C/F/TDF, definito come la percentuale di partecipanti che avevano valori di HIV-1 RNA < 50 copie/ml secondo il FDA Snapshot Algorithm.
Nell’analisi combinata degli Studi 104 e 111, un totale di 1733 adulti con infezione da HIV-1 naïve al trattamento sono stati randomizzati a ricevere E/C/F/TAF o E/C/F/TDF. A 96 settimane, l’86,6% (n = 750 /866) dei pazienti che assumevano E/C/F/TAF e l’85,2% (n = 739 /867) di quelli trattati con E/C/F/TDF hanno raggiunto valori di HIV-1 RNA inferiori a 50 copie/ml [IC 95%; da -1,8% a 4,8%] p = 0,36). Queste analisi hanno rilevato che il tasso di successo virologico tra i due regimi è simile nei vari sottogruppi di pazienti (stratificati per età, sesso, razza, livello di HIV-1 RNA al basale e conta di CD4 al basale). Le interruzioni dovute a eventi avversi sono state basse in entrambi i bracci di trattamento (1,2% [n = 10] per E/C/F/TAF vs. 2,3% [n = 20] per E/C/F/TDF). Gli effetti indesiderati più comuni sono stati diarrea, nausea e mal di testa.
L’analisi combinata ha studiato l’effetto dei due regimi sui parametri renali, ossei e lipidici nel corso delle 96 settimane. Per esaminare la funzionalità renale, sono stati condotti diversi test di funzionalità renale e tubulare, ognuno dei quali statisticamente favorevole a E/C/F/TAF. Questo ha incluso una differenza statisticamente significativa del cambiamento medio del tasso di filtrazione glomerulare stimato (eGFR) dal basale alla settimana 96 favorevole a E/C/F/TAF (-2,0 ml/min per E/C/F/TAF vs. -7,5 ml/min per E/C/F/TDF, p < 0,001). Non ci sono state segnalazioni di tubulopatia renale prossimale (inclusa sindrome di Fanconi) nel braccio E/C/F/TAF, mentre cisono stati due casi nel braccio E/C/F/TDF. I pazienti che assumevano E/C/F/TAF hanno avuto una lieve riduzione della densità minerale ossea (BMD) rispetto ai pazienti trattati con E/C/F/TDF, come valutato da DXA (colonna vertebrale: -0,96 vs. -2,79, p<0,001, anca: -0,67 vs. -3,28, p < 0,001).
Infine, i pazienti trattati con E/C/F/TAF hanno avuto incrementi statisticamente più elevati di colesterolo totale, LDL e HDL dal basale rispetto ai pazienti trattati con E/C/F/TDF, mentre non vi è stata alcuna differenza significativa tra i bracci dei due studi per quanto riguarda il rapporto colesterolo totale/HDL.
Gli studi sono attualmente in corso, secondo un protocollo in cieco. Dopo la settimana 144, i pazienti continueranno a prendere in cieco il farmaco in studio, fino all’apertura del trattamento; a quel punto a tutti sarà data la possibilità di partecipare a un’estensione dello studio in aperto e di ricevere E/C/F/TAF, fino a quando il suo utilizzo non verrà approvato nel relativo Paese.
